Anno 2000:
le insuline NPH e Lenta vanno in pensione
di G.B. Bolli
Dipartimento di Medicina Interna e Scienze Endocrine e Metaboliche, Università di Perugia
Per quest'anno sono attese la registrazione e la commercializzazione negli USA e in Europa dell'analogo dell'insulina a lunga durata d'azione glargine (HOE 901) della ricerca Aventis. Alla vigilia di tale evento, è lecito chiedersi quale sarà il ruolo che quest'ennesima preparazione insulinica avrà nella terapia del diabete mellito di tipo 1 (T1DM) e di tipo 2 (T2DM).
 Figura 1 |
Gli studi DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) e UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) hanno mostrato al di là di ogni ragionevole dubbio, il forte effetto protettivo della correzione dell'iperglicemia cronica nel T1DM e T2DM. La consegna terapeutica oggi è quindi l'aggressività nel controllo glicemico sia nel T1DM che nel T2DM. A prescindere dal tipo di diabete, tutti i pazienti con iperglicemia guadagnano da una correzione a lungo termine dell'iperglicemia in termini di prevenzione e/o ritardata progressione di complicanze microvascolari.
La terapia del T1DM e T2DM deve prevedere un'adeguata insulinizzazione al momento del pasto e nei periodi interprandiali, in particolare quello notturno. Il modello fisiologico dell'omeostasi glicemica indica che, per limitare l'incremento post-prandiale della glicemia, è necessario un picco precoce di insulinemia, e che, per prevenire l'ipoglicemia inter-prandiale, specie quella notturna, è necessaria un'insulinemia bassa, ma costante.
Dai prossimi mesi in avanti, la terapia insulinica sarà basata sempre più sull'uso degli analoghi. Vediamo perché.
PERCHÉ GLI ANALOGHI AD AZIONE RAPIDA
 Figura 2 |
La via sottocutanea (s.c.) è la sola praticabile per i pazienti diabetici che hanno bisogno di insulina. Ovviamente la cute e il sottocutaneo sono una "barriera" ad un facile assorbimento dell'insulina iniettata. Per questo, anche una molecola identica a quella naturale come l'insulina "umana", che normalmente viene secreta nel circolo venoso, quando viene iniettata sottocute, è assorbita più lentamente di quanto nel frattempo non sia assorbito il glucosio orale dall'intestino. Ne consegue che dopo iniezione s.c. di insulina umana al pasto, si ha un'ipoinsulinemia relativa al rapido assorbimento intestinale di glucosio per almeno 45-60 minuti e ciò è causa di iperglicemia post-prandiale rispetto ai soggetti non diabetici, nonostante l'anticipo dell'iniezione rispetto al pasto di 30 minuti (Figura 2).
 Figura 3 |
Gli analoghi ad azione rapida dell'insulina umana, lispro ed aspart (atteso nel mercato per quest'anno) sono molecole intelligenti che superano più rapidamente dell'insulina umana la barriera sottocutanea. Dopo iniezione di lispro (e di aspart), l'insulinemia sale più rapidamente e la glicemia post-prandiale sale di meno se l'analogo viene iniettato al momento del pasto, rispetto all'insulina umana regolare iniettata 30 minuti prima (Figura 3). Al vantaggio della minore iperglicemia post-prandiale con l'uso degli analoghi di insulina, si aggiungono quelli di un minor rischio di ipoglicemia post-prandiale tardiva e di una migliore qualità di vita.
PERCHÉ GLI ANALOGHI DELL'INSULINA AD AZIONE RITARDO
In Figura 3 si vede come il miglioramento della glicemia post-prandiale con la lispro rispetto all'insulina umana regolare duri per circa 3 ore. Dopo la quarta ora la glicemia aumenta di più rispetto allo studio con insulina umana ad azione rapida (regolare). La ragione è semplice: l'analogo ad azione rapida viene assorbito più rapidamente dell'insulina umana regolare e, avendone la stessa potenza biologica, l'attività è sì più precoce, ma anche più breve. Ciò significa che con l'uso degli analoghi dell'insulina al momento del pasto, si crea un nuovo bisogno di insulina inter-prandiale "basale". Tale bisogno era meno evidente con l'uso di insulina umana regolare al pasto per il suo assorbimento meno rapido rispetto a quello dell'analogo. In altre parole, l'insulina umana regolare forniva essa stessa in parte l'insulina "basale". Negli ultimi anni, numerosi studi hanno dimostrato l'importanza di ottimizzare il rimpiazzo di insulina basale nel T1DM allorché venga usato il lispro come insulina per il pasto. La dimensione del problema viene indicata dalla considerazione che la lispro (e l'aspart) agisce per 3-4 ore dopo ogni pasto e, siccome l'analogo viene iniettato ai tre pasti, copre circa 12 ore di fabbisogno insulinico. Le restanti 12 ore devono essere coperte dall'insulina basale e, se il rimpiazzo non è adeguato, l'iperglicemia inter-prandiale e notturna che ne consegue può vanificare i vantaggi del miglior controllo post-prandiale ottenuto con l'analogo ad azione rapida. In queste condizioni il controllo glicemico a lungo termine non migliora, come dimostrano gli studi registrativi della lispro e dell'aspart.
Al momento attuale, vi sono due modalità di rimpiazzo del fabbisogno basale di insulina nel T1DM, l'infusione continua s.c. di insulina basale e l'iniezione di preparati di insulina insolubile ad azione ritardata.
L'infusione continua s.c. di insulina (CSII)
La CSII è il miglior approccio al problema, il gold standard per il rimpiazzo dell'insulina basale nel T1DM. Il motivo è che con questa tecnica si infonde insulina solubile ad azione rapida che viene assorbita in modo costante e riproducibile, soprattutto se viene usata la lispro. Questo consente di mantenere fra i pasti, specie durante il digiuno notturno, un'insulinemia costante, senza i picchi che nello stato di digiuno causano ipoglicemia, e senza decrementi al di sotto della soglia necessaria a frenare la produzione epatica di glucosio che causano iperglicemia. L'uso della CSII va incoraggiato e sostenuto fra i pazienti con T1DM perché è la risposta di miglior qualità oggi disponibile per l'esigenza del fabbisogno basale di insulina.
Insuline insolubili ad azione ritardo
Nel 1946 Hagerdon e nel 1951 Hallas Moller introdussero l'insulina NPH e l'insulina Lenta, rispettivamente. A distanza di 50 anni, queste preparazioni insuliniche rappresentano ancora il cardine della terapia dell'insulina basale. Se da un lato queste insuline hanno svolto un grande servizio nei decenni scorsi per assicurare una biodisponibilità di insulina basale a decine di milioni di pazienti in tutto il mondo, ci sono oggi valide ragioni per abbandonare l'uso a favore dell'analogo dell'insulina ad azione ritardata glargine.
Sia l'NPH che la Lenta sono preparazioni insuliniche nelle quali l'insulina ad azione rapida (un tempo di origine animale, oggi umana) è precipitata con additivi che formano cristalli insolubili nel tessuto s.c., e l'assorbimento è ritardato. Per l'NHP l'additivo per la precipitazione a cristalli insolubili è la proteina protamina (aggiunta in proporzioni chiometriche all'insulina, da cui il termine greco "isofano" che significa "uguale" e "apparizione", o NPH, neutral protamine hagerdom), così che i cristalli neoformati non lasciano libera né insulina né protamina. Per la Lenta, è l'eccesso di zinco il fattore di cristallizzazione. Sono state formulate due forme fisiche di queste "Lente", una cristallina e una amorfa o microcristallina. La forma cristallina è la più insolubile e quindi a più lunga durata d'azione, chiamata Ultralenta, mentre la forma amorfa che viene assorbita più rapidamente è chiamata Semilenta. La Lenta è una miscela del 70% della forma cristallina (Ultralenta) e del 30% della forma amorfa (Semilenta). Iniettate s.c., la sospensione dei cristalli sia dell'NPH che della Lenta è inizialmente inerte. Solo con il passare delle ore, l'insulina si libera dell'additivo e viene assorbita dal tessuto s.c. al circolo sistemico come tale. I particolari di questo processo di assorbimento non sono ben compresi e non sono a tutt'oggi conosciuti i fattori che possono influenzare la nota variabilità di assorbimento dell'insulina NPH e Lenta.
 Figura 5 |
L'attività biologica delle insuline NPH e Lenta è caratterizzata da un picco alla quinta-sesta ora dall'iniezione e da un decremento importante di attività dopo la sesta-ottava ora (Figura 4). È da notare che il risultato di Figura 4 è stato ottenuto in pazienti con T1DM, e che è stata usata una dose terapeutica (0,2 U/Kg) che i pazienti in genere iniettano la sera. Pertanto, i risultati di Figura 4 rappresentano ciò che veramente accade negli "utenti" di queste preparazioni insuliniche. In altri studi, le insuline Lenta ed NPH sono state iniettate in soggetti normali non diabetici e i risultati sono stati molto diversi a causa della secrezione endogena di insulina che ha portato a una grossolana sovrastima della durata d'azione oltre le 24 ore. Se si confronta l'insulinemia notturna di Figura 1 dell'omeostasi glicemica dei soggetti normali con il profilo d'azione dell'insulina Lenta di Figura 4, si coglie la notevole discrepanza tra fabbisogno fisiologico e intervento terapeutico. Il profilo d'azione dell'insulina ritardo per la notte dovrebbe essere piatto ed avere una durata di almeno 12-14 ore. Al contrario, il profilo d'azione dell'insulina Lenta ha un picco tale che dà luogo ad un eccesso di azione insulinica subito dopo la mezzanotte nel caso venga iniettata a cena, e attorno alle 3-4 del mattino se viene iniettata alle ore 23. Per inciso, il vantaggio di iniettare l'insulina ritardo della sera alle ore 23 è quello di usare una dose più bassa e quindi di ridurre il rischio di ipoglicemia rispetto all'iniezione combinata con quella dell'insulina ad azione rapida della cena.
I problemi che nascono con l'uso dell'insulina Lenta o con l'NPH nel T1DM sono di due tipi. Il primo emerge dal profilo biologico dell'attività dell'insulina Lenta di Figura 4. Si comprende come i pazienti con T1DM non possano non presentare una marcata iperglicemia a digiuno e come il semplice aumento della dose serale di insulina Lenta o NPH per ridurre l'iperglicemia a digiuno aumenti il rischio di ipoglicemia notturna. Alla fine, per ridurre il rischio di ipoglicemia notturna, i pazienti hanno imparato ad accettare con una certa rassegnazione l'iperglicemia mattutina.
Un secondo problema è quello della variabilità di assorbimento s.c. e quindi dell'insulinemia nelle ore seguenti l'iniezione e della glicemia a digiuno. È ben noto che i pazienti con T1DM che iniettano insulina Lenta o NPH alla stessa dose tutte le sere, e che pur mantengono le stesse abitudini alimentari e stile di vita, hanno purtuttavia glicemie molto variabili da una mattina all'altra. Questo comportamento è secondario a una notevole variabilità di assorbimento s.c. dei preparati insulinici ad azione ritardo già descritta da Binder, che ha mostrato come la variabilità di assorbimento s.c. aumenta con l'aumentare della durata d'azione di un preparato insulinico, cioè è bassa per l'insulina ad azione pronta, ma più alta per l'insulina Semilenta, ancora più alta per la Lenta e proporzionalmente più alta per l'Ultralenta. In base a questo principio di farmacocinetica pioneristicamente scoperto da Binder, è comprensibile come l'assorbimento s.c. di un analogo ad azione rapida dell'insulina sia meno variabile dell'assorbimento dell'insulina umana, e come l'assorbimento di un analogo infuso da una minipompa con la tecnica della CSII sia molto meno variabile di un'iniezione di Lenta o NPH. Di qui la superiorità della CSII per il controllo notturno.
USO OTTIMIZZATO DELL'INSULINA NPH IN COMBINAZIONE CON LA LISPRO
I problemi sopra ricordati delle insuline ad azione intermedia sono noti da anni ed alcuni tentativi sono stati fatti per ottimizzarne l'uso nel T1DM. Proprio perché l'uso di analoghi ad azione rapida ha aumentato il bisogno di insulina basale, e perché l'attuale NPH ha un profilo a picco invece di essere piatta, è stato proposto l'uso di piccole dosi di NPH (da 2 a 6 U) tre volte durante il giorno (in associazione alla lispro ad ogni pasto) oltre alla dose notturna. Con questo approccio si ottiene un controllo ottimale della glicemia prima e dopo i pasti, un buon valore di HbA1c e una riduzione, non un aumento, degli episodi di ipoglicemia perché le dosi multiple giornaliere di NPH sono di poche unità. Rimane con questo approccio, tuttavia, il problema della copertura notturna che, richiedendo una dose di NPH di almeno 0,2 U/Kg (circa 12-18 U), espone il paziente ai problemi sopra ricordati di variabilità di assorbimento con rischio pertanto di ipoglicemia notturna e iperglicemia mattutina.
L'INSULINA AD AZIONE RITARDO IDEALE
Figura 5 |
Un preparato ideale di insulina ad azione ritardo sarebbe quello che ha un profilo d'azione piatto, a "onda quadra", che ha una lunga durata d'azione (almeno 24 ore) e che è più riproducibile dell'insulina NPH o Lenta, e che si avvicina come effetto a quello della CSII (Figura 5). Qualunque nuovo candidato di insulina ritardo destinato a sostituire la Lenta o l'NPH dovrebbe essere confrontato con la CSII.
 Figura 6 |
L'INSULINA GLARGINE
In quest'anno è attesa la registrazione da parte degli enti americano (FDA) ed europeo (EMEA) dell'analogo di insulina a lunga durata d'azione glargine della ricerca Aventis. L'insulina glargine (21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-insulina umana, HOE 901) è prodotta con la tecnologia dell'rDNA a partire dall'insulina umana. L'insulina glargine deriva da due modificazioni dell'insulina umana (Figura 6). La prima consiste nell'aggiunta di due cariche positive (due molecole di arginina) che vengono aggiunte al terminale C della catena B in posizione 30 (30a e 30b). Questo risulta in uno spostamento del punto isoelettrico (il pH al quale la molecola è meno solubile) da un pH di 5,4 a un pH di 6,7+0,2. Ciò rende la molecola più solubile a un pH acido (quello a cui l'insulina è conservata nella fiala), e meno solubile al pH fisiologico (neutro) del tessuto sottocutaneo. Dal momento che l'analogo è formulato in un mezzo con pH acido, si è resa necessaria una seconda modifica nella molecola per evitare la deamidazione e la dimerizzazione sostituendo l'asparigina acido-sensibile in posizione 21 della catena A, con la glicina, che è neutra come carica elettrica. La sostituzione dell'asparagina con la glicina conferisce all'analogo una buona stabilità. L'analogo si presenta come una soluzione limpida a pH 4,0. Dopo iniezione s.c., l'insulina glargine forma un microprecipitato al pH fisiologico neutro del tessuto s.c.. La stabilizzazione dell'esamero di insulina e la maggior formazione di aggregati può influenzare la natura del precipitato, la velocità della sua dissociazione e il conseguente assorbimento di insulina nel sito di iniezione s.c.. Le modificazioni strutturali alla molecola insulinica danno luogo a un analogo con assorbimento ritardato e relativamente costante nel tempo che mima la secrezione continua di insulina dei soggetti normali non diabetici. Dal momento che la glargine viene formulata come una soluzione limpida a pH acido, questo analogo di insulina a lunga durata d'azione non può essere miscelato con altre formulazioni insuliniche, come l'insulina umana regolare o la lispro, che sono a pH neutro (avendo un punto isoelettrico a pH acido). Sul piano pratico, ciò significa che la glargine deve essere iniettata separatamente rispetto ad altre preparazioni insuliniche. Gli studi di carcinogenicità nel ratto e nel topo sono risultati negativi. Anche l'immunogenicità dell'insulina glargine è risultata non superiore a quella dell'insulina umana.
Farmacocinetica e farmacodinamica
 Figura 7 |
L'insulina glargine è stata studiata in pazienti con T1DM C-peptide negativi e confrontata con l'NPH. È stata somministrata una dose terapeutica (0,3 U/kg) di insulina, con iniezione s.c. di insulina glargine o NPH, in due occasioni diverse, e la glicemia è stata clampata a 130 mg/dl per almeno 24 ore durante lo stato di digiuno per simulare la condizione notturna post-assorbitiva. Lo studio ha dimostrato che, dopo iniezione s.c., l'inizio d'azione della glargine è più ritardato rispetto all'NPH (1,3 contro 0,8 ore), che la durata d'azione è molto più lunga (21 contro 14 ore) e che la fine dell'azione è più tardiva (22 contro 14 ore). Il risultato più importante è stato tuttavia stabilire la diversa cinetica dell'insulina glargine rispetto all'NPH. Infatti, con l'insulina NPH si è notato un picco d'azione alla quinta ora con successiva caduta, mentre con l'insulina glargine il profilo d'azione è stato piatto e costante (Figura 7), simile a quello che altri studi hanno descritto con la CSII a velocità fissa.
Studi nel T1DM e nel T2DM
Alcuni studi sono stati già condotti in pazienti sia con T1DM sia con T2DM, come anche in pazienti con T1DM in età pediatrica. Questi studi sono quelli della fase di registrazione, volti a stabilire la sicurezza e l'efficacia della glargine rispetto all'insulina ad azione ritardo pre-esistente. Questi studi registrativi, come in generale tutti gli studi in fase di registrazione di altre formulazioni insuliniche, non sono stati disegnati a ottimizzare il controllo glicemico. Pertanto, alcuni dati negativi di questi studi, come per esempio il fatto che non abbiano mostrato un effetto della glargine sulla riduzione dell'HbA1c, non vanno considerati come necessariamente negativi né conclusivi. Nuovi studi, specificatamente disegnati ad esplorare le potenzialità della glargine ad assicurare un miglior controllo glicemico con minor rischio di ipoglicemia nel periodo post-assorbitivo rispetto all'NPH, dovranno essere eseguiti sia nel T1DM che nel T2DM. Del resto, un fenomeno simile si è manifestato pochi anni fa quando fu commercializzata la lispro che negli studi di registrazione non aveva mostrato la capacità di ridurre l'HbA1c, che solo studi successivi di ricerca mirata a questo obiettivo hanno dimostrato.
I dati finora disponibili nel T1DM dimostrano che la glargine usata al posto dell'NPH in uno schema terapeutico basal-bonus (un'iniezione di glargine al giorno e insulina umana regolare ad ogni pasto) riduce la glicemia a digiuno di 1-2 mmol e che questo avviene con una riduzione del numero di ipoglicemie notturne. Dati simili sono stati trovati nel T2DM.
COME USARE L'INSULINA GLARGINE
I dati di farmacocinetica e farmacodinamica sono una buona guida per disegnare una strategia d'uso della glargine, ma queste ipotesi andranno poi verificate in studi prospettici. Anzitutto, l'insulina glargine andrà iniettata da sola e non miscelata con altre preparazioni d'insulina. Sul piano pratico, però, questo non è un problema per i pazienti che già praticano la terapia multi-iniettiva con ottima accettazione.
Nel T1DM, la glargine dovrebbe essere somministrata una volta al giorno e combinata con l'analogo ad azione rapida prima di ogni pasto. Dal momento che la glargine dura praticamente 24 ore, dovrebbe essere indifferente l'ora di somministrazione. Pertanto, la glargine potrebbe essere somministrata all'ora di cena invece che al momento di andare a letto. Tuttavia, ci potrebbero essere pazienti molto insulino-sensibili o alquanto insulino-resistenti, nei quali una dose unica giornaliera potrebbe non essere sufficiente ad assicurare un'ottimale insulinizzazione nelle 24 ore. Nel primo caso di insulino-sensibilità, infatti, la dose dovrebbe essere ridotta per prevenire l'ipoglicemia.
Questo potrebbe però ridurre la durata d'azione della glargine, in quanto la durata d'azione di un qualunque farmaco iniettato s.c. è proporzionale alla dose iniettata. In questo caso sarebbe necessaria una somministrazione ogni 12 ore. Nel secondo caso, di insulino-resistenza, una dose ogni 12 ore potrebbe rendersi necessaria per mantenere un plateau insulinemico ad un livello più elevato e costante nelle 24 ore. Naturalmente, al momento attuale queste previsioni sono solo speculative. Per esempio, rimane da vedere se la glargine dia luogo ad un accumulo dopo alcuni giorni di somministrazione. In questo caso la farmacocinetica potrebbe essere alquanto diversa da quella emersa dallo studio descritto e quindi la glargine potrebbe realmente essere l'insulina da una somministrazione al giorno in ogni caso. Dal momento che la glargine sembra riprodurre gli effetti della CSII a velocità unica, occorrerebbe confrontare in pazienti con T1DM il controllo glicemico durante rimpiazzo dell'insulina basale come glargine s.c. rispetto a CSII a velocità unica.
Nel T2DM, la glargine si presenta più chiaramente come l'insulina da una somministrazione al giorno. Potrebbe essere iniettata la sera per migliorare di più dell'NPH la glicemia a digiuno, e con un minor rischio di ipoglicemia notturna. Potrebbe essere associata all'analogo dell'insulina ad azione rapida ai pasti, oppure ai nuovi segretagoghi orali ad azione rapida (repaglinide, netaglinide). Essendo un'iniezione unica al giorno con basso (o nullo) rischio di ipoglicemia a piccole dosi nel T2DM, la glargine potrebbe essere utile nel trattamento insulinico precoce del T2DM all'esordio clinico. Per esempio, nei pazienti neodiagnosticati con i nuovi criteri, un'opzione terapeutica razionale potrebbe essere una monodose serale di poche unità di glargine, magari associata a metformina per prevenire l'aumento ponderale.
CONCLUSIONI
C'è molta attesa per l'arrivo della glargine, la prima novità in campo di insulina ritardo dopo più di 50 anni dall'introduzione dell'NPH e della Lenta. Le premesse e le promesse che emergono dai dati di studi di farmacocinetica sono molto positive. Tuttavia, occorre del tempo prima di poter conoscere bene le proprietà e le potenzialità di questa nuova preparazione insulinica. Fra le prime cose che dovremo chiarire, sarà la riproducibilità della somministrazione s.c. della glargine rispetto all'NPH, il suo possibile effetto di accumulo dopo alcuni giorni di terapia, e la relazione dose-risposta. Però gli studi pių importanti saranno quelli in cui la glargine verrà impiegata sia nel T1DM che nel T2DM per ottimizzare il controllo glicemico a lungo termine. Dovremo fare tutti, diabetologi e pazienti diabetici, nuovi sforzi per capire come questa preparazione insulinica dovrà essere usata per tradurre in beneficio clinico i vantaggi di farmacocinetica già chiaramente mostrati.
Tratto da "Il Diabete", Vol.12, no.1, marzo 2000, Editrice Kurtis, Milano
Ricerca a cura di Carmelo D'Alessio
URL:http://www.progettodiabete.org/expert/e1_120.html
