Progetto Diabete - 18° Congresso Nazionale SID

LETTURA: La sostituzione della funzione endocrino-pancreatica: lo stato attuale e le prospettive future

Il trapianto di pancreas è ormai una procedura standardizzata, che viene quasi sempre abbinato a quello di rene, nei diabetici uremici. Il numero di trapianti di solo pancreas è molto esiguo. L'esperienza dell'Istituto Scientifico S.Raffaele di Milano, dimostra che la sopravvivenza dei pazienti trapiantati di rene-pancreas è del 92% a 3 anni, mentre quella dei pazienti dializzati (in lista d'attesa per il trapianto) è del 46% a 8 anni. Il trapianto di solo rene porta la sopravvivenza media al 59,2%, mentre con quello associato rene-pancreas è superiore al 70%. Questi dati suggeriscono che il trapianto combinato migliora notevolmente la prognosi del paziente con insufficienza renale terminale. Il trapianto di pancreas in toto risponde meglio rispetto a quello di pancreas sezionato. Il trapianto arresta la progressione della neuropatia diabetica o ne migliora la prognosi, riduce l'ipertensione arteriosa e migliora la funzione diastolica del cuore, il cui peggioramento è il primo segno della cardiomiopatia diabetica; solo la retinopatia non sembra beneficiare del trapianto, ed addirittura, se si perde la funzione pancreatica dopo l'intervento, peggiora. L'immunosoppressione aumenta anche il rischio cumulativo di neoplasie che, dopo il trapianto di rene, a 10 anni si attesta al 14%, dopo 20 anni al 40%, contro il 6% riscontrato nella popolazione di controllo. Tali motivi escludono che si possa pensare al trapianto di pancreas isolato per ripristinare la funzione pancreatica nei diabetici di tipo 1, il cui controllo con terapia insulinica è da preferire ai rischi del trapianto, soprattutto in riferimento alla terapia immunosoppressiva. Peraltro dopo trapianto di pancreas può aversi una recidiva d'insulite, sebbene si raggiunga l'insulino-indipendenza nell'80% dei casi, anche a lungo termine (>15 anni). Gli effetti positivi del trapianto sono quelli sopra descritti, oltre ad una migliore qualità di vita, ma rimangono ancora alcuni problemi come:

Rispetto al trapianto d'organo, l'allotrapianto di isole pancreatiche in pazienti diabetici di tipo 1, è una valida alternativa, perché ha una minima invasività chirurgica e la procedura è ripetibile. Le tipologie dei riceventi sono le seguenti:

In questo caso, l'insulino-indipendenza è raggiunta solo nel 12% dei casi ed i risultati sono molto inferiori a quelli del trapianto di pancreas. Sempre a Milano, questa procedura è stata eseguita diverse volte, con esiti diversi. Sono necessarie più di 6.000 isole pancreatiche per ogni chilogrammo di peso corporeo e la recidiva di diabete mellito è ancora alta (85% prima fase vs. 33% seconda fase). Fra l'altro, è stato dimostrato che valori glicemici il più possibile vicini alla normalità, durante e dopo il trapianto, favoriscono l'attecchimento delle isole eterologhe; in ogni caso tale procedura trapiantologica presenta risultati metabolici più scadenti rispetto al trapianto di pancreas intero o segmentario e, pertanto, deve ancora considerarsi in fase sperimentale.

Ecco che può venire in aiuto l'ingegneria genetica. Attualmente la terapia genica del diabete mellito si articola in due parti:

L'iniezione intramuscolare di DNA plasmidico nei ratti ha causato un aumento della produzione d'insulina umana, ma si è avuta una certa incapacità secretoria ed un quadro clinico simile a quello del diabete di tipo 2. Con l'inserimento del gene dell'insulina o della pro-insulina nelle cellule epatiche si è osservato un aumento del C-peptide in corrispondenza dell'aumento delle concentrazioni di glucosio. Sempre nei ratti sono state "ingegnerizzate" (i tecnicismi fanno spesso scempio della lingua ufficiale, ndr) per la produzione d'insulina le cellule ipofisarie, ma c'è la necessità di arrivare alla secrezione regolata.

Alla luce di quanto detto, possiamo concludere che il trapianto di pancreas è ben collaudato, mentre quello di isole pancreatiche è fattibile, ma si attendono risultati migliori ed un ridimensionamento del problema dell'immunosoppressione. L'ingegneria genetica apre nuove scenari e sicuramente le possibilità di riuscita in questo campo sono buone, ma ci vuole ancora tempo.

SIMPOSIO: La terapia del diabete mellito nel 2000: nuovi farmaci e nuove tecnologie

La terapia del diabete mellito è di due tipi: orale ed insulinica. La prima si avvarrà della prossima commercializzazione di nuovi ipoglicemizzanti orali, mentre la terapia insulinica di nuovi analoghi a della via inalatoria. Altre novità sono rappresentate dal monitoraggio continuo della glicemia, dalla terapia delle complicanze e da quella genica, che offre orizzonti ottimistici e promettenti.

L'insulina umana regolare necessita di molto tempo per essere assorbita e di qui il bisogno d'intervenire con la tecnica del DNA ricombinante per renderne più rapida ed efficace l'azione. In tal senso l'introduzione dell'analogo Lispro ha costituito una modificazione storica della terapia. Esso, infatti, riacquista il picco fisiologico e, quantitativamente, la potenza rimane la stessa dell'insulina regolare. I medesimi vantaggi sono previsti con il nuovo analogo ad azione rapida Aspart, ottenuto mediante introduzione di acido aspartico nella posizione 28 della catena B.

A questi positivi aspetti corrisponde però un più rapido peggioramento della glicemia, poiché la durata d'azione è breve, esaurendosi in poche ore. Questo problema può essere risolto con l'aggiunta di una piccola dose d'insulina ad azione prolungata (NPH). Altri vantaggi rilevati con l'uso di Lispro sono:

Rimane irrisolta la questione della secrezione basale dell'insulina, che nemmeno l'impiego dell'insulina ad azione ritardata sembra risolvere, a causa della sua estrema variabilità nell'assorbimento. Per tale motivo ci si è orientati verso la produzione di analoghi ad azione prolungata, come l'insulina Glargine (HOE 901), che ha un assorbimento lento ed uniforme. La somministrazione di questo nuovo analogo si avvicina alla terapia continua sottocutanea con microinfusore (CSII) e, infatti, i risultati sono nettamente migliori di quelli ottenuti con insulina ultralenta e NPH. Attualmente, comunque, l'infusione continua rimane la migliore soluzione terapeutica disponibile.

Per avvicinarsi alle condizioni fisiologiche sono state esperite vie di somministrazione alternative a quella sottocutanea: intraperitoneale, intranasale, transdermica, polmonare. La sperimentazione di quest'ultima (inalazione) ha dimostrato che, per raggiungere valori d'insulinemia accettabili, bisogna inalare molta insulina e da ciò si deduce che vi è una scarsa biodisponibilità a questo livello.

Prospettive incoraggianti nella terapia vengono dalla genetica e dai trapianti cellulari. I maggiori ostacoli nel diabete di tipo 1 sono la carenza di beta cellule e la tolleranza immunologica. Altri progressi sono prevedibili con il "Progetto Genoma", che permetterà di mappare tutti i geni coinvolti nella malattia diabetica.

L'ipotesi che il gene dell'insulina sia espresso anche nel timo, trova supporti nei modelli animali, anche perché esso ha un ruolo fondamentale nella selezione di un repertorio autoimmune e, quindi, può essere coinvolto nella distruzione della beta cellule.

Per indurre il gene dell'insulina in altri tipi cellulari, s'introduce un adenovirus. Solo recentemente si sono avuti livelli di risposta simili a quelli della beta cellula. Si tratta però solo di linee cellulari (tumori) , non ancora impiantabili nell'uomo. Si sono realizzati anche contenitori di beta cellule artificiali, impiantabili nel tessuto sottocutaneo e ricaricabili con caricatore di cellule fresche. Da risolvere il problema della protezione dalle citochine, ma gli esperimenti sono in corso.

Con i trapianti cellulari, tesi alla correzione del deficit insulinico, si pone la questione della tolleranza immunologica. A tal proposito si sono conseguiti interessanti risultati nelle scimmie con alcuni anticorpi che, bloccando l'autostimolazione, hanno permesso di salvare le beta cellule trapiantate senza ricorrere all'immunosoppressione.

Per quanto invece concerne le pompe esterne, il sistema è ben collaudato e, ulteriori avanzamenti, si auspicano con la somministrazione per via intraperitoneale. Con le pompe impiantabili, si ha una minore frequenza di ipoglicemie rispetto agli altri sistemi ma, in questo campo, la ricerca è ferma. Bisogna "chiudere" il cerchio, dotando i microinfusori di un glucosensore, in modo da avere un pancreas artificiale miniaturizzato. Tale necessità è dettata soprattutto dal rilievo di ipoglicemie, in specie asintomatiche e notturne, di frequente riscontro nella terapia intensiva. Sono già stati creati sensori semi-impiantati, con ago inserito sottocute (MiniMed), che sono efficaci fino a sette giorni, sono stabili e consentono di eseguire un holter glicemico per 72 ore in modo continuo. I limiti di questa applicazione sono i costi, ancora elevati, la necessità di 4 calibrazioni al giorno e la lettura dei dati, che può essere fatta solo a posteriori da parte del medico. Le indicazioni per il loro impiego sono:

Altri metodi invasivi sono la microdialisi (Glucoday-Menarini), con pompa peristaltica ed ago inserito sottocute. Tra i metodi non invasivi, ricordiamo il recente Glucowatch (Cygnus), un orologio da polso in grado di determinare la glicemia attraverso l'estrazione di liquido interstiziale dalla cute; i tempi dello strumento sono abbastanza lunghi (20 minuti per ogni glicemia - 3 glicemie/ora).

Gli studi italiani sul diabete di tipo 2 dimostrano che oggi il 75-78% dei diabetici muore per affezioni cardiovascolari acute o croniche. In particolare lo studio DAI ha evidenziato nei diabetici osservati un'emoglobina glicata (HbA1c) media di circa il 7% con una percentuale di pazienti complicati superiore al 30%. La prevenzione secondaria della cardiopatia ischemica, se attuata solamente con il controllo della glicemia e dell'ipertensione arteriosa, può fallire non meno di un approccio multidisciplinare che non tenga conto di una terapia ipolipemizzante.

Lo studio longitudinale di Verona (Verona Diabetes Study) iniziato nel 1986, ha valutato i dati di mortalità del diabetico in relazione ai servizi di diabetologia. Esso ha coinvolto una coorte di 7.488 soggetti diabetici, prevalentemente di tipo 2 (97%) con un'età media di 66 anni e durata della malattia di 10 anni, di cui il 78.3% in trattamento con ipoglicemizzanti orali. Il 39% dei pazienti è deceduto entro dieci anni, con un tasso di mortalità a 5 anni del 21.2%. L'età media della morte per i maschi è stata di 73.7 anni e per le femmine di 79.7 anni. Sicuramente tali tassi di mortalità sono superiori rispetto a quelli della popolazione generale, ma siamo lontani dalla ridotta aspettativa di vita di 5-10 anni, che altri dati pregressi invece suggerivano. Il rischio cumulativo di morte si è attestato all'1.46%. L'eccesso di mortalità scende col passare degli anni, sebbene non scompaia del tutto e, in Italia risulta del 40% inferiore a quella degli altri paesi. Questo migliore risultato è da riferire all'organizzazione della diabetologia italiana ed alla fitta rete di servizi ed ambulatori presenti sul territorio nazionale. Nello stesso studio si è evidenziato che il 56% dei pazienti afferivano ai servizi di diabetologia contro il 44% dei pazienti assistiti direttamente dai medici di medicina generale, a dimostrazione del fatto che esiste un progressivo svincolamento dei pazienti diabetici dai servizi di diabetologia. Come conseguenza, tra il 1995 ed il 1998 si è avuto un incremento del 24% dei ricoveri ospedalieri per complicanze del diabete. I 4.200 soggetti afferenti ai servizi di diabetologia hanno presentato un rischio di morte inferiore di circa il 20% rispetto ai 3.288 pazienti non afferenti, quest'ultimi deceduti soprattutto per affezioni cardiovascolari. Addirittura, fra i pazienti diabetici dieto-trattati, afferenti ai servizi di diabetologia, la mortalità è stata inferiore a quella della popolazione generale (mortalità per tutte le cause).

VERONA DIABETES STUDY	Numero diabetici	Morti/anno
Totale	7.488	42
Afferenti ai servizi	4.200	38
Non afferenti ai servizi	3.288	48

Come si nota, la cura presso i servizi specializzati ha permesso di salvare ben 10 vite per anno. Da questi dati possiamo facilmente estrapolarne altri: tenendo presente che in Italia i diabetici noti ammontano a circa 1.600.000 soggetti e, che fra questi, 900.000 afferiscono ai servizi di diabetologia, contro i 700.000 seguiti dai medici di base, le vite salvate ogni anno fra il primo gruppo di pazienti sono circa 9.000 e le vite salvabili sarebbero altre 7.000 nel secondo gruppo. Se tutti i diabetici fossero seguiti presso i centri di diabetologia, verosimilmente si potrebbero salvare 70.000 vite in 10 anni.

I servizi di diabetologia sono una peculiarità tutta italiana, poiché negli altri paesi esistono pochi centri di alta specializzazione e, la stragrande maggioranza dei pazienti, viene seguita dai medici di famiglia. La ricerca di base e clinica italiana è riconosciuta tra le migliori del mondo. L'ultimo censimento delle strutture di diabetologia ne ha individuato 654 (155 autonome, 499 non autonome) di cui più del 90% esegue regolarmente i controlli per le complicanze.

Insieme all'amico Fabio Baccetti, che ringrazio per la sua preziosa consulenza medica, abbiamo seguito il Congresso S.I.D.. In questa relazione, purtroppo non esaustiva di tutti i lavori svolti (poiché le sessioni si svolgevano parallelamente), qualche novità s'intravede, ma si troveranno molte conferme. Questo peraltro è il destino di chi, come noi, utilizza Internet, la cui potenza e velocità travolge tutto e tutti, anticipando i tempi e giungendo ovunque, sicché le novità non sono più tali, con il risultato di non essere mai sorpresi per ciò che sentiamo e che ci accade attorno, ritrovandoci quasi sempre insoddisfatti. Se, quindi, qualcuno dopo aver letto queste pagine, proverà una simile sensazione, sappia che chi ha avuto l'onore e l'onere di scriverle, ne è stato vittima prima di lui.