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2010: MEDICINA PREDITTIVA, TERAPIA PERSONALIZZATA
quali problemi etici dovremo affrontare?
di Giuseppe Recchia
Direttore Medico Glaxo Wellcome spa
Via A Fleming 2 , 37135 Verona
- Primavera del 2010, una città italiana
- Aspettive di salute e di cura
- La medicina basata sul genoma (gene-based medicine)
- Genomica: la scoperta di nuovi bersagli per i nuovi farmaci
- Farmacogenomica: personalizzazione della terapia
- La medicina predittiva
- Conseguenze etiche e sociali dello sviluppo della gene-based medicine
- Bibliografia
Primavera del 2010, una città italiana
Giovanni, giovane diplomato di 23 anni, si reca dal proprio medico di famiglia perché nel corso di una visita medica fatta per un nuovo lavoro, gli era stato riscontrato un valore di colesterolo ematico di 255 milligrammi/100 millilitri. Giovanni è in buona salute, ma da sei anni fuma un pacchetto di sigarette al giorno.
Grazie ad un programma interattivo che riporta la sua anamnesi familiare, il suo medico rileva che il padre di Giovanni è deceduto all’età di 48 anni e che aveva sofferto di infarto miocardico.
Il medico quindi invita Giovanni a considerare l’opportunità di sottoporsi ad una serie di test genetici per ottenere informazioni più precise sul suo rischio di sviluppare in futuro una malattia coronarica ed altri problemi di salute.
Dopo aver consultato un programma interattivo che illustra i benefici ed i rischi di questi test, Giovanni esprime al medico il proprio assenso (sottoscrivendo anche il modulo del consenso informato) a sottoporsi a 15 test in grado di fornire informazioni sul rischio di malattie per le quali sono disponibili strategie preventive.
Decide invece di non sottoporsi ad altri 10 test che riguardano problemi per i quali non sono ancora disponibili misure preventive di provata efficacia.
Il medico preleva quindi un campione di DNA dalla mucosa della sua guancia e lo invia ad un laboratorio, che in una settimana fornirà i risultati.
Il successivo incontro con il medico ed una infermiera specialista in genetica per interpretare i risultati dei test e concordare un piano terapeutico, si concentra sulle condizioni per le quali il rischio è diverso in modo sostanziale (di almeno due volte) rispetto a quello della popolazione generale. Come la maggior parte dei pazienti, Giovanni è interessato sia al suo rischio relativo che al rischio assoluto.
Giovanni si rilassa nell’apprendere che i test genetici non danno sempre brutte notizie: il suo rischio di avere un cancro della prostata e la malattia di Alzheimer è inferiore rispetto alla media della popolazione, perché tra i numerosi geni che contribuiscono a determinare queste malattie presenta delle varianti a basso rischio. Ma Giovanni è scosso dalla costatazione che il suo rischio di sviluppare malattia coronarica, carcinoma del colon e carcinoma del polmone è elevato. Confrontandosi con la realtà del proprio patrimonio genetico, Giovanni arriva ad un momento cruciale della vita in cui impara che è possibile cambiare in modo definitivo i propri comportamenti che interessano la salute, con lo scopo di ridurre specifici rischi. E la medicina ha molto da offrire.
Il settore della farmacogenomica si è sviluppato molto negli ultimi anni ed ora il medico può prescrivere in modo preciso a Giovanni, sulla base della conoscenza dei suoi dati genetici, una terapia farmacologica preventiva per ridurre il suo livello di colesterolo e riportare il rischio di malattia coronarica a valori normali. Il suo rischio di carcinoma del colon potrà essere controllato iniziando all’età di 45 anni un programma annuale di esami colonscopici, che in questa situazione rappresenta un metodo molto costo-efficace per prevenire questa neoplasia. Il rischio di sviluppare un carcinoma polmonare fornisce infine a Giovanni la motivazione definitiva per partecipare ad un gruppo di supporto di persone geneticamente ad alto rischio per gravi complicanze da fumo e Giovanni in seguito smetterà questa abitudine.Questa scena, liberamente tratta da uno dei più recenti articoli pubblicati dal New England Medical Journal sulla conseguenze mediche e sociali del Progetto Genoma Umano, descrive una normale situazione di medicina generale del 2010, dieci anni da oggi.
Dati i tempi di ricerca e sviluppo propri della maggior parte delle applicazioni mediche e sanitarie, le tecnologie ed i farmaci utilizzati dalla medicina nel 2010 sono stati scoperti nella seconda metà degli anni 90 ed oggi si trovano in una fase relativamente avanzata del loro sviluppo sperimentale.
Raggiungere i risultati descritti sopra è possibile, ma certamente non facile. La possibilità di realizzare queste aspettive dipenderà dalla capacità di gestire in modo appropriato rischi e problemi, etici e sociali, che lo sviluppo della genomica inevitabilmente reca con sé.
Aspettative di salute e di cura
I risultati ottenuti dalla ricerca biomedica negli ultimi 50 anni sono stati uno dei fattori che hanno contribuito a migliorare in modo senza precedenti lo stato di salute nei paesi industrializzati, ma hanno anche introdotto nuovi problemi, sia sanitari che sociali, per i quali la soluzione è ancora incerta e parziale.
La nostra società è caratterizzata da un progressivo fenomeno di invecchiamento, con una elevata prevalenza di malattie croniche e degenerative ed un crescente carico di disabilità. Per alcuni problemi la soluzione potrà essere garantita da interventi di tipo preventivo su stili di vita, comportamenti, fattori di rischio ambientale, ma tanti altri sono destinati a rimanere ancora senza soluzione e nuove esigenze di salute da parte di pazienti e di persone in buono stato di salute si stanno aggiungendo a questi.
Dopo più di cinquanta anni, il concetto di salute proposto nel 1948 dalla Organizzazione Mondiale della Sanità quale stato di completo benessere fisico, psicologico e sociale e non solo di assenza di malattia sta diventando un riferimento per lo sviluppo di un nuovo modello di medicina.
Si tratta di un modello centrato non solo sulla malattia, ma anche sulla salute, sulla capacità funzionale e sullo stato di benessere delle persone, che cerca di misurare la salute e le sue diverse dimensioni e non solo le variazioni fisiopatologiche indotte dalle malattie, orientato al valore degli interventi sanitari e pertanto al miglior risultato ottenibile ad un costo sostenibile e che tende a riconoscere al medico il ruolo di promotore della salute e non solo di risolutore di malattie. Il fenomeno dei cosiddetti lifestyle drugs, ovvero dei farmaci indicati per il trattamento di fattori di rischio che derivano da stili di vita impropri o di condizioni che limitano il benessere di un individuo e non solo per la cura di condizioni francamente patologiche, è solo il più recente dei fenomeni che caratterizzano questo cambiamento.
Nonostante il progresso della scienza, lo sviluppo della società e l’evoluzione dei valori relativi alla salute, le risposte alle aspettative sempre piu numerose e diversificate dei pazienti e dei cittadini in termini di salute non riescono a trovare nella clinica e nella sanità attuali delle risposte adeguate.
La medicina basata sul genoma (gene-based medicine)
Sono trascorsi 50 anni da quando Linus Pauling dimostrava che l’emoglobina dei pazienti affetti da anemia falciforme aveva una carica elettrica differente da quella dei soggetti normali, attribuendo per la prima volta la causa di una malattia alla alterazione della struttura molecolare di una proteina. Diventava cosi evidente che se una proteina ha una struttura alterata, questo si deve attribuire ad una incorretta informazione pervenuta per la sua costruzione. Questo studio ha fornito per la prima volta le basi per lo sviluppo della medicina molecolare.
Poiché sono i geni a determinare la struttura delle proteine, è nella loro sequenza che vanno ricercate le basi di tutte le malattie dell’uomo, anche se l’interazione con l’ambiente è molto spesso necessaria per il loro sviluppo.
È nel genotipo, cioè nel corredo genetico di ogni individuo che dobbiamo cercare il perché alcuni di noi si ammalano, altri sono suscettibili ad ammalare o a resistere ad una infezione virale o batterica o a reagire in un determinato modo ad un preciso medicamento.
Negli ultimi venti anni la genetica e la biologia molecolare hanno contribuito significativamente alla nascita della medicina molecolare, fornendo gli strumenti per isolare, clonare e quindi studiare molti dei quasi 150.000 geni che compongono il nostro genoma (geni - cromosoma), cioè la collezione completa dei geni posseduti da un organismo. La disponibilità di queste tecniche ha successivamente consentito l'introduzione nell’uso corrente del termine “genomico/a” per descrivere lo studio di un genoma con metodi molecolari e perciò differenti dai tradizionali sistemi di analisi genetica. La medicina genomica, quale branca della medicina rivolta allo studio del genoma nei suoi aspetti strutturali e funzionale, si basa soprattutto sulla conoscenza del codice genetico di un organismo semplice o complesso e su tutte le informazioni che da esso ne conseguono.
L’ingresso nell’era della genomica potrebbe avviare una nuova era nella capacità di fornire soluzioni ai problemi di salute e di cure della nostra società. Grazie alla attività di mappatura e sequenziamento dell’intero genoma di oltre 20 organismi tra cui l’Escherichia coli, il Saccharomyces cerevisiae, il Caenorhabditis elegans, e in parte l’uomo (47% del genoma è già stato sequenziato, il suo completamento è previsto per la primavera 2001; www.ornl.gov/hgmis/project/progress.html), sarà a breve disponibile una banca dati in grado di facilitare la individuazione e lo studio dei geni coinvolti nello sviluppo e nella manifestazione dei caratteri dell’organismo umano, sia di quelli normali (fisiologici) che di quelli rari (varianti) o anomali (patologici).
La disponibilità di queste informazioni, in parte oggi già acquisite, ha avviato una nuova fase nella ricerca biomedica ed i risultati sia a livello medico che sanitario sono ad oggi solo in parte prevedibili.
Genomica: la scoperta di nuovi bersagli per i nuovi farmaci
L’attività terapeutica di un farmaco deriva dalla sua capacità, attraverso l’interazione con un bersaglio o target (una sostanza proteica, nella maggior parte dei casi recettore o un enzima, coinvolta nel processo patologico e pertanto nello sviluppo della malattia), di modificare un processo fisiopatologico. Il numero di target attualmente utilizzati nella terapia delle malattie è inferiore a 500 e la identificazione di nuovi target validi, con i metodi tradizionali fino ad ora utilizzati, progredisce con estrema lentezza.
La conoscenza del genoma umano sta rivoluzionando la capacità di scoprire nuovi target per malattie oggi non trattate con i farmaci o trattate in modo inadeguato. Entro la fine di questo decennio è probabile che il numero di nuovi target arrivi a diverse migliaia e che di conseguenza la capacità di scoperta di nuovi farmaci attivi su questi bersagli (nuovi recettori, nuove proteine ed enzimi) sia enormemente potenziata, rendendo possibile sviluppare soluzioni terapeutiche per malattie che fino ad oggi era impossibile ed in parte impensabile affrontare.
Già oggi il numero di nuovi target ottenuti dalla genomica assomma a diverse decine ed entro la metà dell’anno duemila i primi composti specifici per target ottenuti con la genomica entreranno nella fase di sviluppo.
Farmacogenomica: personalizzazione della terapia
L’altra applicazione fondamentale della genomica riguarda la possibilità di migliorare lo sviluppo dei nuovi farmaci e di personalizzarne l’uso, attraverso la identificazione della relazione tra genotipo e risposta terapeutica.
Sono stati identificati fino ad ora i geni responsabili di alcune rare malattie monogeniche, quali la fibrosi cistica e la malattia di Huntington. Mutazioni di questi geni determinano con alta probabilità la malattia. Tuttavia vi sono altri geni, denominati geni di suscettibilità, che aumentano il rischio di sviluppare malattia, ma non presentano lo stesso grado di probabilità di produrre malattia proprio dei disturbi mendeliani. I geni di suscettibilità hanno essenzialmente il significato di fattori di rischio: essere in grado di identificare i geni di suscettibilità e comprenderne il funzionamento può consentire di mirare gli interventi sugli stili di vita in modo assai più appropriato ed efficace, realizzando una reale prevenzione primaria della malattia.
Attualmente la medicina classifica le malattie sulla base delle loro manifestazioni cliniche: in presenza di dolore localizzato alla testa, di durata compresa tra 4 e 72 ore, di tipo pulsante o trafittivo, accompagnato da sintomi quali nausea, intolleranza ai suoni e/o alla luce viene ad esempio posta la diagnosi di emicrania, una delle malattie osservate con maggior frequenza nella pratica clinica. Le cause ed i meccanismi in grado di produrre i sintomi utilizzati per porre diagnosi di emicrania sono probabilmente diversi, come è pure probabile che le attuali terapie antiemicraniche siano in grado di interferire sulla patogenesi solo di alcune, non di tutte queste condizioni.
Malattie diverse per quanto riguarda causa e patogenesi possono presentarsi con segni e sintomi simili: classificare le malattie sulla base dei sintomi e dei segni (quindi del fenotipo) ha un certo significato quando la terapia è esclusivamente sintomatica, ma diventa un limite quando la terapia che agisce sulle causa e sulla patogenesi delle malattia.
Il progredire delle conoscenze genetiche consentirà di classificare in modo diverso le malattie sulla base del genotipo e di identificare nuove vie metaboliche coinvolte nella loro patogenesi. Le malattie potranno essere ulteriormente suddivise per consentire ai medici di prescrivere una terapia mirata sulla loro causa e non in base ad un gruppo di caratteristiche fisiche. Poiché meccanismi patogenetici comuni possono essere coinvolti in malattie differenti, terapie sviluppate per una sola malattia potranno essere utilizzate in modo appropriato per trattarne altre, anche se assai diverse nelle manifestazioni cliniche.
Da questa variabilità della risposta dei pazienti ai trattamenti farmacologici deriva il proprio razionale ed il proprio sviluppo la farmacogenomica.
In una determinata popolazione, alcune persone presentano una risposta completa ad una terapia, altre una risposta solo modesta e marginale, altre non presentano alcuna risposta, altre ancora presentano reazioni avverse. Negli studi clinici controllati, la percentuale di pazienti che risponde alla terapia farmacologica risulta in media inferiore al 60% per gli antipertensivi, al 40% per gli antipsicotici, al 50% per gli antidepressivi.
La variabilità della risposta clinica ad un particolare farmaco non è dovuta solamente a meccanismi fisiologici di regolazione ed a fattori ambientali, ma soprattutto alla costituzione genetica del singolo soggetto, che secondo taluni autori rappresenta più dell’85% della variabilità complessiva. Il profilo genetico di un individuo determina infatti sia le caratteristiche dei bersagli (target) dei farmaci che delle proteine coinvolte nel processo del loro assorbimento e metabolismo.
La variazione del nucleotide di un singolo gene può portare alla formazione di una proteina diversa nella struttura e nella funzione e pertanto ad una modifica della capacità dell’organismo umano di utilizzare e metabolizzare i farmaci. Soggetti con un particolare genotipo possono non essere in grado di metabolizzare particolari farmaci e quindi presentare un maggior rischio di reazioni avverse oppure di interazioni con altri farmaci. Altri geni sono in grado di determinare una rapida metabolizzazione di alcuni farmaci, con conseguente loro parziale inefficacia.
Sia la mancata risposta terapeutica che le reazioni avverse ai farmaci rappresentano un rilevante problema: costi della mancata efficacia e della tossicità dei trattamenti sono enormi, sia in termini clinici che economici.
La medicina predittiva
Come conseguenza delle scoperte della genomica e della farmacogenomica in particolare dobbiamo attenderci enormi progressi nella capacità di diagnosticare le malattie sulla base del genotipo, di identificare condizioni di magggior rischio correlate alla presenza di geni di suscettibilità e di identificare la migliore terapia per lo specifico problema di salute di un determinato paziente. Queste caratteristiche sono alla base di un nuovo modello di medicina, la medicina predittiva.
La medicina odierna è basata sulla diagnostica, intesa come strumento o servizio in grado di fornire specifiche informazioni sullo stato di salute attuale di un soggetto. Al contrario, la medicina predittiva potrà consentire di predire cambiamenti nello stato di salute di un soggetto, sia come insorgenza di malattia che come probabilità di risposta ad un intervento terapeutico.
L’identificazione ed il trattamento della malattia ne rappresentano pertanto gli ambiti di applicazione principali. In tal modo la medicina predittiva potrà consentire di identificare il farmaco più appropriato, il paziente più appropriato, la malattia più appropriata, il tempo di trattamento più appropriato, la dose del farmaco più appropriata, la risposta terapeutica più appropriata.
Con lo sviluppo delle medicina predittiva, si potrà determinare il profilo di predisposizione alla malattia di ciascun singolo soggetto ed in presenza di predisposizione per una o più malattie monitorare l’evoluzione e realizzare interventi preventivi appropriati (sugli stili di vita, mediante l’uso di marcatori surrogati, di vaccini etc); se nonostante queste misure preventive la malattia raggiunge la fase clinica, il medico potrà ricorrere ad accertamenti diagnostici per verificarne la presenza e la gravità e sulla base di questi potrà selezionare la terapia più appropriata per la specifica condizione, monitorando successivamente la risposta terapeutica, gli esiti, la compliance del paziente, etc.
Conseguenze etiche e sociali dello sviluppo della gene-based medicine
Un numero sempre maggiore di nuovi farmaci, in grado di colpire nuovi bersagli per malattie rimaste fino ad oggi senza trattamento e la possibilità di adattare al singolo paziente la migliore terapia disponibile, evitando insuccessi terapeutici e tossicità da farmaci sono le promesse di questa nuova rivoluzione basata sulla genomica.
È difficile tuttavia che cambiamenti di simili dimensioni e con tali implicazioni etiche, sociali ed economiche, attesi peraltro in un periodo di tempo abbastanza definito e limitato, possano avvenire senza provocare tensioni, reazioni, dubbi ed incertezze sia in ambito politico che sociale ed in assenza di rischi, almeno potenziali.
Lo sviluppo della medicina predittiva potrà portare cambiamenti di grande rilevanza: il problema è come, in che forma, in quanto tempo, a quali costi e soprattutto per chi.
Il rischio che l’attenzione del sistema farmaceutico si sposti dalla ricerca di farmaci tra loro diversi per trattare la maggior parte delle persone con una malattia alla ricerca delle persone geneticamente appropriate per i farmaci che si vogliono commercializzare non è del tutto remoto.
Le relative certezze della diagnostica convenzionale, basate su presenza o assenza di malattia saranno progressivamente sostituite dalle relative incertezze delle informazioni su rischi e probabilità di sviluppare malattie. Test e screening genetici probabilmente precederanno le innovazioni terapeutiche e spesso sarà possibile individuare soggetti a rischio, senza poter modificare la loro probabilità di sviluppare la malattia. Persone clinicamente normali potrebbero diventare “pre-pazienti” o “malati di rischio” per anni prima di sviluppare la condizione per la quale sono a rischio.
Non sappiamo come potranno rispondere le persone alla consapevolezza di un rischio e se questo indurrà una ripetuta domanda di assistenza sanitaria per essere rassicurati e per monitorare il proprio stato di salute.
Gli attuali test genetici sono principalmente rivolti a problemi che interessano la generazione successiva e riguardano soprattutto la comparsa di malattie monogeniche come la fenilchetonuria e la fibrosi cistica nella prole. Quanto più sarà nota la componente genetica delle comuni malattie croniche, l’informazione genetica sarà utilizzata per determinare la suscettibilità alle malattie nella vita della attuale generazione e pertanto nella stessa persona che si sottopone all’esame.
La genotipizzazione di popolazione potrebbe rivelare sia malattie non note che l’epidemiologia di malattie future. Anche se questo può rappresentare una strategia preventiva nuova e conveniente, la reazione a breve termine dei decisori potrebbe essere guidata più dal timore di un aumento del carico sanitario che dalla volontà di cogliere opportunità di salute. La tensione tra opportunità economiche derivanti dallo sviluppo commerciale della medicina predittiva e pressioni economiche derivanti dalla medicalizzazione della popolazione non è nuova, ma sarà probabilmente accentuata in modo più drammatico nell’era genomica ed il carico sanitario potenziale della diagnostica e dei trattamenti basati sulla genetica potranno rappresentare un problema per la sanità pubblica.
Per realizzare gli obiettivi della medicina genomica è necessario infine garantire adeguate misure per prevenire l’utilizzo improprio delle informazioni genetiche, sia nella fase di sperimentazione clinica dei farmaci e delle procedure diagnostiche che nella fase di loro applicazione clinica.
Il rischio maggiore delle applicazioni della genomica non interessa tanto il danno fisico, quanto il danno derivante dal potenziale abuso delle informazioni genetiche.
Il rischio di discriminazione genetica da parte di datori di lavoro o di compagnie assicurative nei confronti delle persone con genotipo considerato sfavorevole o svantaggiato è in parte diventato già una realtà negli Stati Uniti, dove ad esempio ad alcuni persone appartenenti alla comunità Askenazi è stata negata la copertura assicurativa in quanto, essendosi volontariamente sottoposti a studi di genetica di popolazione, era nota la prevalenza di alcune anomalie genetiche, senza considerare che ciascuno di noi è portatore di un numero probabilmente eguale di anomalie, qualora venissero cercate. Lo sviluppo dell’assistenza sanitaria integrativa potrebbe rendere tali problemi attuali anche in paesi come il nostro nei quali prevale un sistema sanitario pubblico.
Sia le promesse che i rischi della medicina basata sulla genomica sono elevati: il prevalere delle prime o dei secondi avverrà nei prossimi anni, sulla base della nostra capacità di affrontare il problema in tutti i suoi diversi aspetti scientifici, etici, sociali e politici e nel risolverli con il maggior e miglior livello di consenso possibile.
Bibliografia
Collins FS. Shattuck Lecture - Medical and Societal consequences of the Human Genome Project.. NEJM 1999; 341: 28-37
Pauling L. Sickle Cell Anemia, a Molecular Disease. Science 1949; 110 : 543
Novelli G. La medicina genomica. Ricerca e Sanita’ 2000; 1: 25
Tamburini m, Santosuosso A. Malati di rischio. Implicazioni etiche, legali e psico- sociali dei test genetici in oncologia. Masson, Milano 1999
Data ultimo aggiornamento: Giovedì, 13 Aprile 2000 6:30:00
URL:http://www.progettodiabete.org/expert/e1_115.html
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