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EFFETTI METABOLICI DEI CONTRACCETTIVI ORALI NELLE DONNE IN ETÀ FERTILE
di S. Di Marco, E. Faloia, F. Mantero
Clinica di Endocrinologia, Università degli Studi di AnconaL'uso dei contraccettivi orali (CO) è oggi largamente diffuso e sempre più numerosi sono gli studi atti a valutare il loro impatto sul metabolismo glicolipidico, in relazione anche al rischio di malattie cardiovascolari.
L'aumento dei livelli del colesterolo LDL, la riduzione del colesterolo HDL e anche minimi gradi di intolleranza glucidica, particolarmente se associata a iperinsulinemia, possono contribuire ad aumentare il rischio di malattie cardiovascolari e metaboliche, come il diabete mellito.
L'iperinsulinemia costituisce un fattore di rischio cardiovascolare indipendente dai livelli ematici di glucosio e anche dagli altri noti fattori di rischio, raddoppiando la mortalità per cardiopatia ischemica. L'iperinsulinemia cronica può agire come fattore di stimolo alla proliferazione delle cellule muscolari lisce e alla sintesi di VLDL e può ridurre i livelli di HDL, in particolare della frazione HDL2 (nota come frazione cardioprotettiva), come già dimostrato nel NIDDM.
È noto da più di 25 anni che l'uso di CO ad alte dosi di estroprogestinici (50-150 mcg di etinilestradiolo) aumenta il rischio di sviluppare alterazioni del metabolismo glucidico e, in particolare, una ridotta tolleranza ai carboidrati; negli anni ' 70 veniva inoltre osservato un aumento della mortalità e morbidità cardiovascolare, prevalentemente in donne facenti uso ad alte dosi di estroprogestinici, di età superiore a 40 anni e con altri fattori di rischio cardiovascolare (fumo di sigaretta, obesità, ipertensione arteriosa, diabete mellito, dislipidemie).
La maggior parte degli studi epidemiologici hanno mostrato che l'uso a lungo termine dei CO ad alte dosi, agirebbe verosimilmente potenziando l'effetto dei ben noti fattori di rischio cardiovascolare piuttosto che come fattore di rischio indipendente.
Le alterazioni metaboliche indotte dai contraccettivi orali ad alte dosi, possono essere determinate tanto dalla componente estrogenica, quanto da quella progestinica, con effetti spesso contrastanti e strettamente correlati alle caratteristiche chimiche e al dosaggio dei composti usati.
A partire dalla metà degli anni ' 70, si è cercato di ottimizzare le dosi dei CO allo scopo di ottenere combinazioni estroprogestiniche che unissero all'efficacia e sicurezza contraccettiva, minori effetti collaterali di tipo metabolico per ridurre anche i rischi cardiovascolari.
Da allora sono fioriti numerosi studi clinici allo scopo di valutare l'impatto di diverse formulazioni estroprogestiniche a basse dosi sul quadro glicolipidico e sul sistema cardiovascolare.
Nei CO gli etinilestrogeni agiscono in sinergia con i progestinici sintetici nell'inibire la secrezione gonadotropinica, così che per bloccare l'ovulazione sono necessarie dosi ancora minori di ciascun componente di quanto sia possibile prevedere sulla base del loro effetto individuale.
È questa la caratteristica che ha reso possibile lo sviluppo dell'attuale generazione di CO a basso dosaggio. La riduzione della dose di sia dell'estrogeno che del progestinico nelle odierne formulazioni contraccettive si è associata ad una ridotta incidenza di tolleranza glucidica.
Gli effetti principali dei CO sul metabolismo glucidico sono comunque più strettamente dipendenti dalla dose e potenza farmacologica del progestinico, particolare attenzione è stata quindi posta al confronto tra i vari preparati ad azione progestinica contenuti nei CO.
Il progestinico ideale è quello che presenta un'affinità selettiva elevata per i recettori del progesterone a basse concentrazioni e una bassa affinità per il recettore degli androgeni ad alte concentrazioni.
Esistono diverse classi chimiche di progestinici sintetici, ognuna delle quali con proprie particolari caratteristiche qualitative:
1° GRUPPO: C-21-acetossi derivati del progesterone, attivi per os; sono i pregnani, strutturalmente correlati al 17alfa-progesterone. I due composti somigliano qualitativamente al progesterone più di ogni successiva classe di progestinici: medrossiprogesterone acetato, megestrolo acetato.
2° GRUPPO: composti 19-norderivati del progesterone, strutturalmente più vicini al testosterone, pur avendo una buona attività progestinica; si distinguono in - estrani e - gonani.
I gonani sono biologicamente più potenti degli estrani e includono il norgestrel, di cui solo la forma levogira è biologicamente attiva: levonorgestrel. Rientrano in questa categoria anche i tre nuovi derivati del levonorgestrel: gestodene, desogestrel e norgestimato. Il gestodene è un progestinico attivo, mentre desogestrel e norgestimato sono profarmaci.
Si legano ai recettori per il progesterone con un'affinità superiore a quella dell'ormone naturale; non hanno affinità per i recettori degli estrogeni e hanno affinità per i recettori degli androgeni simile a quella del levonorgestrel, che risulta minore di quella di altri progestinici.
Studi in vitro sulla selettività dei progestinici, misurata dalla loro capacità di legame ai recettori per gli androgeni e per i progestinici, hanno mostrato che il norgestimato è a questo riguardo più favorevole rispetto al levonorgestrel, al gestodene e al desogestrel.
I progestinici contenuti nei moderni CO, per lo più derivati dal 19-nortestosterone, sono potenzialmente in grado di ridurre la tolleranza ai carboidrati e di aumentare l'insulino-resistenza; l'impatto dei 19-norderivati, in particolare dei gonani come il norgestrel, sul metabolismo è teoricamente maggiore di quello dei derivati del 17-acetossiprogesterone.
Non si conoscono ancora i possibili meccanismi con cui i progestinici inducono un'alterata tolleranza ai carboidrati; sono state tuttavia avanzate delle ipotesi:
down regulation dei recettori periferici per l'insulina con conseguente aumento delll'insulinemia (insulino-resistenza);
deficit postrecettoriale.
Le donne facenti uso di CO che hanno un maggior rischio di sviluppare alterata tolleranza ai carboidrati sono quelle obese, di età superiore ai 35 anni, fumatrici, con una storia familiare positiva per il diabete mellito e con precedente diabete mellito gestazionale.
La maggior parte degli studi condotti per valutare gli effetti metabolici dei nuovi progestinici, seppure prevalentemente di breve durata (6 mesi) e basati su piccoli campioni, hanno mostrato che in realtà le più recenti associazioni estroprogestiniche a basso dosaggio contenenti i nuovi progestinici, dotati di minore androgenicità, hanno minori effetti negativi sul metabolismo glucolipidico. Gli studisi riferiscono prevalentemente al confronto tra desogestrel e gestodene. Riguardo al norgestimato, non in commercio in Italia, i pochi lavori disponibili mostrano un impatto positivo sul quadro lipidico, mentre non disponiamo ancora di dati certi relativamente all'impatto dei CO contenenti norgestimato sul metabolismo dei carboidrati.
In questi studi il parametro di valutazione più spesso utilizzato per rilevare le alterazioni del metabolismo glucidico è rappresentato dall'area sotto la curva del profilo di concentrazione del glucosio e dell'insulina durante un OGTT.
La maggior parte degli studi a 6 mesi relativi all'uso di CO contenenti desogestrel e gestodene hanno dimostrato solo un lieve aumento dell'area sotto la curva del glucosio e dell'insulina.
Nell'ampio studio dello United Kingdom è stato rilevato un incremento del 43-61% dell'area sotto la curva del glucosio e del 12-40% dell'area sotto la curva dell'insulina nelle donne facenti uso di CO rispetto a quelle che non ne facevano uso.
È stato osservato che la somministrazione a breve termine (1 anno) di estroprogestinici contenenti etilestradiolo e gestodene a donne sane e a donne affette da diabete mellito non si associa ad alterazioni del profilo glucidico clinicamente significative.
In uno studio prospettico della durata di 4 anni, condotto da Chasan-Tabar e coll., 98.590 donne statunitensi di età compresa tra 25 e 42 anni, facenti uso di contraccettivi orali, venivano confrontate con donne non facenti uso di estroprogestinici, appaiate per età, BMI e stile di vita, allo scopo di valutare l'incidenza di diabete mellito di tipo 2. Non si osservava alcun aumento del rischio di sviluppare diabete mellito tipo 2 tra le utenti di CO. Analoghi risultati sono stati riportati nello studio di Rimm e coll.
Sono comunque necessarie più osservazioni a lungo termine, specie in donne di età >35 anni (il rischio di diabete mellito di tipo 2 aumenta con l'età e con l'associazione ai ben noti fattori di rischio), per stabilire il reale impatto in termini di rischio cardiovascolare.
Con la diffusione della terapia ormonale sostitutiva nelle donne in postmenopausa l'impatto degli estroprogestinici sul sistema cardiovascolare e sul metabolismo è divenuto oggetto di fiorenti studi clinici; tale problematica esula comunque dalla presente trattazione.
È anche oggetto di dibattito l'uso dei CO a scopo soppressivo nelle donne affette da PCOS, per le ben note alterazioni metaboliche che caratterizzano questa patologia; rimandiamo per queste problematiche alla letteratura in merito.
È noto che gli estrogeni generalmente aumentano i trigliceridi ma anche il colesterolo HDL e riducono il colesterolo LDL, e queste due ultime modificazioni potrebbero ridurre il rischio di coronaropatia e contribuire alla più bassa incidenza di infarti miocardici che si osserva nelle donne in premenopausa.
L'aumento del colesterolo HDL è mediato dalla soppressione dell'attività della lipasi epatica e dall'aumentata sintesi delle apoproteine per le HDL. La riduzione del colesterolo LDL è legata ad una aumentata captazione epatica di particelle LDL.
Il progesterone presenta un'azione antagonista rispetto all'estrogeno sul metabolismo del colesterolo: aumenta il colesterolo LDL, riduce il colesterolo HDL, mentre sembra aumentare i trigliceridi, analogamente agli estrogeni.
L'effetto netto dei contraccettivi orali sulle frazioni lipidiche dipende dal bilancio tra le due componenti, estrogenica e progestinica.
Rispetto ai vecchi progestinici di sintesi contenuti nei CO c'è un miglioramento del profilo lipidico utilizzando i nuovi progestinici, tuttavia nell'ambito di questi ultimi riscontriamo una certa variabilità: il gestodene (in associazione con l'etilestradiolo) determina un aumento più spiccato dei trigliceridi e dell'apoproteina B ed un minor incremento dell'HDL e dell'apoproteina A rispetto al desogestrel.
Dagli studi pubblicati sembra comunque emergere che i vari contraccettivi orali di nuova generazione hanno effetti analoghi sul profilo lipidico; i dati più comuni mostrano che il colesterolo totale non si modifica, i trigliceridi aumentano, i livelli di colesterolo LDL si riducono o rimangono inalterati, il colesterolo HDL-C aumenta, o rimane invariato (Tabella 1).
Tabella 1. Effetti metabolici dei contraccettivi orali contenenti i nuovi progestinici Preparato Insulina Glicemia Trigliceridi Colesterolo tot. LDL-C HDL-C Gestodene
Ginoden
Minulet= = + + + = - - = Desogestrel
Mercilon
Practil
Planum
Securgim= = + + = - - - + + Norgestimato*
Cilest+ = - +
*non in commercio in Italia
=:nessuna cambiamento; +:aumento; -: riduzione.
Una rassegna di 16 pubblicazioni su un numero approssimativo di 296 donne, assumenti CO contenenti gestodene ha evidenziato un quadro differente da quello che si osserva con le formulazioni contenenti desogestrel, in particolare i trigliceridi aumentavano del 38%, il colesterolo totale aumentava significativamente del 4%, l'HDL dell' 8%, mentre le LDL subivano una lieve riduzione.
Petersen e coll. hanno studiato 25 donne affette da diabete mellito insulino-dipendente, di età compresa tra 21 e 33 anni, senza complicanze d'organo in atto, trattate per 12 mesi con contraccettivi orali, allo scopo di valutare gli effetti degli estroprogestinici sui fattori di rischio cardiovascolare.
Essi hanno osservato una riduzione rispetto ai valori basali dei livelli plasmatici delle LDL, mentre risultavano invariate le concentrazioni di HDL, colesterolo totale, VLDL e trigliceridi.
Risultavano invariati anche i livelli del fibrinogeno, così come l'attività dell'attivatore tissutale del plasminogeno e del corrispondente inibitore; si osservava tuttavia un aumento dell'attività del fattore VII e del fattore di Von Willebrand, che, pur interferendo con la coagulazione e con la funzione endoteliale, non influenzava la quota di escrezione dell'albumina. Rimane pertanto incerto il significato clinico di queste alterazioni, necessitando di ulteriori studi a più lungo termine sulla possibilità di sviluppo nel tempo di un danno endoteliale.
Pertanto il profilo di rischio cardiovascolare nelle donne diabetiche assumenti CO non sembra alterato, mentre si verificherebbe un'alterazione dell'integrità endoteliale, che necessita di ulteriori studi.
Dati recenti confermano che l'assunzione di CO contenenti levonorgestrel ed etinilestradiolo aumentano in modo significativo i trigliceridi, sia se associati ad una dieta a basso contenuto lipidico che ad alto contenuto di grassi.
In conclusione l'uso dei nuovi preparati estroprogestinici a scopo contraccettivo nelle donne in età fertile, non sembrerebbe avere un effetto negativo sul metabolismo glicolipidico e sul profilo di rischio cardiovascolare; tuttavia va posta particolare attenzione alla scelta del CO nelle donne con un profilo metabolico già alterato o che presentino fattori di rischio cardiovascolare.
Tratto da Il Diabete, Vol.11, no.3, settembre 1999, Editrice Kurtis, Milano
Ricerca a cura di Carmelo D'AlessioData ultimo aggiornamento: Venerdì, 7 Aprile 2000 6:30:00
URL:http://www.progettodiabete.org/expert/e1_114.html
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