DEFINIZIONE, EPIDEMOLOGIA E CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE MELLITO

DEFINIZIONE

• Il diabete mellito è un disturbo metabolico dalla molteplice eziologia, caratterizzato da una cronica iperglicemia causata da un’imperfetta secrezione insulinica o azione insulinica o entrambe.

• Le vecchie parole "diabete mellito" descrivevano "l’eccesso di urina dolce" in associazione con i caratteristici sintomi della poliuria (accompagnato da polidipsia) e rafforzata dalla caratteristica diagnostica della glicosuria.

• Nell’infanzia e nell’adolescenza, il diabete è molto spesso associato ad una predisposizione determinata geneticamente (HLA), dalla presenza di marcatori autoimmuni, dalla distruzione aggressiva di beta cellule, da una grave deficienza insulinica e dalla necessità urgente di una terapia insulinica di rimpiazzo, a causa del rischio di chetoacidosi.

• Storicamente vari termini sono stati utilizzati per descrivere tali tipologie di diabete

  Diabete giovanile
  Chetosi incline al diabete
  Diabete autoimmune
  Diabete mellito insulino-dipendente (IDDM)
  (e in seguito ai recenti accordi, WHO 1998)
  Diabete tipo 1

• I tratti caratteristici del diabete tipo 1 paragonati a quelli del diabete tipo 2 sono mostrati nella Tabella 1

Tabella 1 Aspetti caratteristici nei giovani del diabete tipo 1 paragonato al tipo 2

Caratteristiche	Tipo 1	Tipo 2
Età	Attraverso l’infanzia	Pubertà
Inizio	Acuto, rapido, grave	Variabile; da lento, leggero a grave (spesso insidioso)
Insulino Dipendenza	Permanente,totale,grave	Variabile; non per i > 5 anni
Secrezione di insulina	Assente o molto basso	Variabile
Sensibilità all’insulina	Normale	Decrescente
Genetica	Poligenica	Poligenica
Distribuzione secondo la razza/etnia	Totale, ma con stretta variabilità d’incidenza	Alcuni gruppi etnici sono particolarmente a rischio
Frequenza (% di diabete fra i giovani)	Di norma più del 90%	Parecchi paesi <10% (Giappone circa 80%)
Associazioni Autoimmune Chetosi Obesità Acanthosis nigricans	Si Comune No No	No Raro Forte Si

EPIDEMIOLOGIA

• Gli studi studi sull’incidenza molto spesso riconducono l’inizio del diabete tipo 1 alla data della prima iniezione di insulina a causa della variabilità del tempo che intercorre fra l’inizio dei sintomi e la diagnosi.

• L’incidenza di nuovi casi varia moltissimo fra paese e paese, e fra popolazioni di differenti etnie.

• Nei paesi ad alta incidenza, l’età dell’inizio indica che:

  • Il diabete al di sotto dell’anno di età è estremamente raro

  • l’incidenza aumenta con l’età

  • potrebbe esserci un leggero picco fra i 2-4 anni

  • c’è un picco massimo fra i 10-14 anni

• In parecchi paesi è stato dimostrato come l’incidenza totale del diabete tipo 1 sia in aumento

• In alcuni paesi l’incidenza è inoltre significativamente aumentata nei ragazzi al di sotto dei 5 anni

• Non c’è un chiaro modello riguardante l’ereditarietà del diabete infantile, benchè ci sia un’aggregazione familiare dovuta all’associazione del diabete tipo 1 con alcuni maractori genetici

• Fra i paesi con l’incidenza più alta, i rischi per i parenti nello sviluppo della malattia quando un membro della famiglia ha il diabete tipo 1, sono indicato come segue

• Rischio per un bambinio/adolescente con un padre diabetici tipo 1 = circa 7%

• Rischio per un bambino adolescente con una madre diabetica = circa 2%

• Rischio per un gemello monozigota con l’altro diabetici tipo 1 = circa 35%

• Rischio per un fratello/sorella di un diabetici tipo 1 = circa 3-6%

DIAGNOSI

• Nella maggior parte dei giovani, la diagnosi del diabete tipo 1 deve essere formulata senza difficoltà e con urgenza.

• Sintomi quali la sete, l’eccessivo bere ed urinare, dovrebbero spingere ad effettuare esami immediati che confermino:

  • Grave glicosuria (> 990 mg/dl)

  • possibile chetonuria (spesso > 72 mg/dl)

  • iperglicemia occasionale (BG ³ 200mg/dl )

• in alcuni paesi e in certe circostanze, il diabete può avere un esordio più lento e presentare difficoltà di dignosi.

• Di contro, alcune forme di diabete tipo 2 si presentano in maniera molto acuta e in associazione a chetoacidosi

• Se la diagnosi del diabete è incerta, le seguenti ricerche possono aiutare :

1. Ripetuti tests casuali per la glicemia, la glicosuria, HbA1c

2. Misurazioni dei marcatori autoimmuni delle isole, ad es. ICA, GAD, IAA, IA-2

3. Riesame dei fattori di rischio

   • Obesità

   • storia familiare di diabete tipo 1 o 2 ?

   • storia autosomica dei caratteri dominanti che possono suggerire difetti genetici della funzione beta cellulare.

1. Curva da carico da gucosio (OGTT)

• A digiuno (ma solo dopo aver assunto in precedenza una normale quantità di carboidrati)

• Con glucosio per via orale - 1.75 g/Kg di peso corporeo (fino ad un massimo di 75 g)

I criteri dignostici sono gli stessi sia per i giovani che per gli adulti (ADA 1997 e WHO 1998)

	Alterata Glicemia a Digiuno IFG (*)	Diabete (*)
Glicemia a digiuno	³ 110 a < 126 mg/dl	³ 126 mg/dl
2 ore glucosio plasmatico	-	³ 200 mg/dl

(*) glicemia venosa plasmatica
Nei pazienti asintomatici, la diagnosi deve essere formulata soltanto sulla base di almeno due misurazioni anormali e separate, che rilevino significative iperglicemie

CLASSIFICAZIONE

Sebbene in molti paesi il diabete tipo 1 sia la forma predominante nei giovani, il diabete in generale è una malattia eterogenea. La classificazione eziologica consigliata dall’ADA (1997) e dal comitato di esperti sulla classificazione e la diagnosi del diabete (WHO 1998) è mostrata nella tabella 2.

Tabella 2: Classificazione eziologica del diabete mellito

Diabete mellito tipo 1 (la distruzione delle beta cellule normalmente conduce all’assoluta insulino deficienza)

• Immunomediato
• Idiopatico

Diabete mellito tipo 2 (può variare da insulino resistenza predominante con relativa insulino deficienza a difetti predominanti secretori con insulino resistenza)

Diabete mellito gestazionale (esordio o diagnasi di intolleranza di glucosio in gravidanza)

Altri tipi specifici

Difetti genetici della funzione delle beta cellule Cromosoma 12, HNF-1a (MODY 3) Cromosoma 7, glicochinasi (MODY 2) Cromosoma 20, HNF-4a (MODY 1) DNA mitocondriale altri Disturbi del pancreas endocrino Pancreatiti Trauma pancreatectomia Fibrosi cistica Talassemia Emocromatosi Pancreatopatia fibrocalculosa Neoplasia Altri Infezioni Rubella congenita Citomegalovirus Altri Farmacologicamente o chimicamente indotto Vacor Pentamidina Acido nicotinico Glucocorticoidi Ormoni tiroidei Diazossido Agonisti beta adrenergici Tiazina Dilantina Alfa-interferone Altri

Difetti genetici dell’azione dell’insulina Insulino resistenza tipo A Leprecaunismo Sindrome di Rabson-Mendenhall Diabete lipoatrofico Altri Endocrinopatie Acromegalia Sindrome di Cushing Glucagonoma Feochromocitoma Ipertiroidismo Somatostatinoma Aldosteronoma Altri Forme rare di diabete immuno mediato Sindrome "Stiff-man" Anticorpi anti-recettori dell’insulina Altri Altre sindromi genetiche associate col diabete Sindrome di Down Sindrome di Klinefelter Sindrome di Turner Sindrome di Wolfram Friedreich’s ataxia Corea di Huntingdon Sindrome di Laurence-Biedel Distrofia miotonica Porfiria Sindrome di Prader-Willi Altri

DNA = deoxyribonucleic acid, HNF = hepatocyte nuclear factor, MODY = maturity onset diabetes of the youth

DIABETE TIPO 2

• Precedentemente conosciuto come diabete non insulino-dipendente (NIDDM)

• Negli adulti è la forma più comune e predominante di diabete

• Nei giovani è poco comune ma si sta riscontrando più frequentemente in molti paesi in associazione alla crescita percentuale dell’obesità.

• Accade più comunemente del tipo 1 nei giovani giapponesi e certi gruppi etnici sono ad alto rischi, ad es. i Nativi Americani e Canadesi, Messicani/Ispano Americani, Afro Americani, Indiani Sud Asiatici in India e in Europa, Isolani Pacifici, Aborigeni Australiani.

ESORDIO

• L’80-90% sono obesi al momento della diagnosi ( se non obesi, tenere in considerazione i difetti genetici della funzione beta cellulare)

• Molti ragazzi ed adolescenti sono asintomatici o hanno sintomi minimi al momento della diagnosi.

• Occasionalmente la chetoacidosi si può sviluppare in associazione ad infezioni o altri gravi stress.

EZIOLOGIA

• Sconosciuta

• I fattori genetici poligenici sono importanti.
  Gemelli monozigoti hanno il 100% di concordanza per il diabete tipo 2.
  Una storia familiare positiva è probabile, specialmente quando i genitori sono testati con l’ OGTT

• Fattori riguardanti lo stile di vita quali il troppo mangiare e la sedentarietà, possono avere un’importante influenza.

• La sequenza del ritardo della crescita intrauterina (fenotipo THRIFTY o variazione del genotipo ) ® eccesso di nutrizione postnatale ® obesità ® iperinsulinemia o resistenza insulinica ® diabete, ipertensione, malattia cardiovascolare (sindrome metabolica) ha in tutto il mondo maggiori implicazioni.

PRINCIPI PER LA GESTIONE

Lo scopo è di prevenire le complicanze vascolari a lungo termine

• Riduzione di peso

• Ginnastica e stile di vita salutare

• Controllo dell’assunzione di calorie

• Agenti ipoglicemici orali, ad es. Sulfonilurea e Metformina (da considerare inoltre gli inibitori alfa-glucosidasi e le Tiazolidone)

• Somministrazione occasionale di insulina

SCREENING

• Lo screeening di routine per la glicosuria in molte popolazioni, non è conveniente

• Screening selettivi o monitoraggio delle urine o della glicemia in popolazioni o individui ad elevato rischio, potrebbero essere raccomandabili

• Tutti i giovani giapponesi sono sottoposti ad uno screening delle urine durante la scuola dell’obbligo, a causa dell’alta incidenza del diabete tipo 2

• La differenziazione fra diabete non obeso tipo 2 e tipo 1, potrebbe essere facilitata attraverso la misurazione degli anticorpi pancreatici

IMPLICAZIONI PER LA COMUNITÀ E PREVENZIONE

La diffusione crescente del diabete tipo 2 nell’ambito della crescita dell’indice di obesità in certe popolazioni, è un fatto di grande interesse.

• La ricerca ha la necessità di capire la biologia di tale fenomeno.

• Programmi per prevenire l’obesità sono necessari uregentemente

DIFETTI GENETICI DELLA FUNZIONE BETA CELLULARE
(già conosciuto come inizio del diabete maturo nei giovani, subtipi MODY)

CARATTERISTICHE

• Inizio precoce di leggere iperglicemie prima dei 25 anni

• Monogenico, Modo dominante autosomica di eredità - come minimo 2, preferibilmente 3, generazionin esibenti lo stesso genotipo

• Non insulino dipendenza per almeno i 5 anni successivi alla diagnosi di diabete

• Danneggiamento della secrezione insulinica

• Assenza di chetosi

NOTA

Alcune forme di tali difetti funzionali beta cellulari possono presentarsi con gravi sintomi osmotici e possono essere erroneamente diagnosticati come tipo 1

MA:

• non chetonico

• Storia familiare (dominante autosomica)
• buon controllo metabolico con basse dosi d’insulina

Tabella 3 Classificazione dei tre difetti genetici più comuni

Caratteristiche
Difetto genetico	HNF1a Fattore di trascrizione epatico nucleare	Glucochinasi del gene "sensore del glucosio"	HNF4a Regolatore della trascrizione epatico nucleare HNF-1a
Locazione del cromosoma	12q	7p	20q
Mutazioni	Multiple	Multiple	Multiple
Frequenza in grandi serie	65%	10-15%	5%
Esordio dell’iperglicemia	Pubertà - Età adulta	In utero, dalla nascita, nella prima infanzia	Pubertà, giovinezza
Gravità dell’iperglicemia	Progressiva, può diventare grave	Lieve, persistente	Progressiva, può diventare grave
Patofisiologia	Disfunzione delle beta-cellule	Disfunzione delle beta-cellule Sensibilità abnormale al glucosio	Disfunzione delle beta-cellule
Complicazioni microvascolari	Frequenti	Rare	Frequenti

ULTERIORI VARIANTI

• Prima di oggi, una diagnosi genetica specifica non è stata possibile nel 15-20% delle famiglie con difetti nella funzione beta cellulare, comunque

• Una quarta variante è associata a difetti nel fattore scatenante l’insulina (IPF 1) - nello stato omozigote associato ad agenesi pancreatica -

• Una quinta variante è associata a mutazioni nel HNF -1b - derivanti da anormalità renali in particolare da malattia cistica renale con cui è normalmente congenita

TRATTAMENTO

• Nei bambini e negli adolescenti, il trattamento iniziale è basato sulla dieta e spesso porta ad un buon controllo glicemico.

• La deficienza progressiva delle beta cellule in alcune varianti porta come risultato la necessità di agenti ipoglicemici orali. Le varianti dell’ HNF -1a potrebbero risultare sensibili a sulfaniluree (con rischio di ipoglicemia)

• un terzo degli adulti potrebbe aver bisogno di trattamento insulinico.

NOTA

È importante identificare la variante glucochinasi dell’iperglicemia, durante tutta la vita, con decorso clinico non progressivo e rischio minimo di complicanze microvascolari

ALTRI TIPI SPECIFICI

MALATTIE DEL PANCREAS ENDOCRINO

Fibrosi cistica collegata al diabete

• I pazienti di fibrosi cistica che sopravvivono più a lungo, nel 10-30% dei casi risultano aver sviluppato il diabete tra i 15 ed i 25 anni

• Screening per l’iperglicemia, glicosuria ± HbA_1c è raccomandato come parte dei controlli annuali dei pazienti di FC

• Il trattamento insulinico può migliorare l’iperglicemia e aiutare a prevenire la perdita di peso

• L’elevata immissione di energia tramite la dieta è raccomandata includendo molto grasso e molti carboidrati complessi.

Talassemia

• Il sovraccarico di ferro che influisce sulla funzione delle beta cellule e la decrescente sensibilità all’insulina durante la pubertà, sono considerati fattori che aumentano il rischio di diabete nei giovani talassemici.

• Alcuni studi suggeriscono che il trattamento con alte dosi di insulina è necessario se il livello di ferro resta alto.

Pancreopatia fibrocalcolosa e altri tipi di diabete nei paesi in via di sviluppo

• Tipi di diabete atipici insorgono in alcuni paesi in via di sviluppo

• Dapprima identificata con malnutrizione collegata al diabete mellito (MRDM) essa può essere caratterizzata da massa corporea magra, resistenza relativa alla chetosi, e deficienze malnutrizionali sovrapposte.

• Ci potrebbe essere calcificazione del pancreas o diabete pancreatico causato da deficienza di proteine.

• La resistenza alla chetosi potrebbe riflettere più tardi un inizio meno grave di diabete di tipo 1 nei bambini che sopravvivono abbastanza a lungo da ricevere attenzioni mediche.

ALTRE SINDROMI GENETICHE ASSOCIATE AL DIABETE

Sindrome (Wolfram) Diabete insipido, Diabete Mellito, Atrofia Ottica, Sordità (DIDMOAD)

• Diabete mellito insulino-dipendente di solito presente nelle prima decade.

• Inizio insidioso del diabete insipido, sordità e deterioramento della vista.

• Non-autoimmune, condizione genetica di norma autosomica recessiva

• Potenziale deterioramento progressivo nelle funzioni neurologiche con atrofia celebrale e disturbi psicologici.

• Gene localizzato sul cromosoma 4p.

Sindrome di Prader - Willi

• Una grave obesità è associata ad una alta incidenza del diabete secondario nella seconda decade.

• La perdita di peso è estremamente difficile.

• Il diabete è di tipo 2, all’inizio con una risposta agli ipoglicemizzanti orali, ma più tardi con necessità di insulina.

Per le Linee Guida ISPAD vedi anche:

• Riepilogo delle principali raccomandazioni
• L'alimentazione
• L'insulina
• L'adolescenza
• Diabete e malattie
• Gestione del paziente ambulatoriale
• La cura del bambino diabetico che debba sottoporsi ad intervento chirurgico o a digiuno
• L'educazione
• Patologie associate e altre complicanze
• La chetoacidosi diabetica
• L'ipoglicemia

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Tradotto dalla 4a bozza (4.12.99) delle linee guida sulla definizione, epidemiologia e classificazione del diabete della ISPAD - International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes
Traduzione di Stefano Paolocci, con la supervisione del dott. Marco Songini

Data ultimo aggiornamento: Dom, 20 Febbraio 2000 6:30:00
URL:http://www.progettodiabete.org/expert/e1_105.html

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