Predizione e prevenzione del Diabete Mellito tipo 1

Diapositive presentate in una relazione al convegno di Ancona del 20 Gennaio 2000 su "Epidemiologia del diabete di tipo 1: l'esperienza delle Marche e dela Sardegna"

Marco Songini
Dipartimento di Medicina Interna - Azienda Ospedaliera G. Brotzu -Via Peretti, 09134 Cagliari

Predizione del diabete tipo 1 (T1DM) e dei disturbi autoimmuni correlati (AD)

Strategia 1
SCOPO:

Strategie di intervento di indagine

Alta specificità/bassa sensibilità

famiglie

marcatori immuni

Sottogruppi a rischio

Strategia 2
SCOPO:

Ridurre l'incidenza dell'IDDM

Bassa specificità/Alta sensibilità

popolazione generale

Marcatori genetici + immuni

sottogruppi a rischio moderato


Bingley, E. Bonifacio & E. Gale; Diabetes, vol. 42, feb. 1993

Strategie preventive per il T1DM
L'immunosoppressione selettiva, usando la deplezione o la non deplezione degli anticorpi monoclonali alle molecole superficiali delle cellule linfocite come le cellule recettrici CD3, CD4, CD8, T e gli antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), o bloccando i peptidi delle T cellule reccettrici.

Immunostimolazione da virus, citochine, calcitriolo, concanavalina A, bacillo Calmette-Guèrin (BCG), adiuvanti di Freund o trasfusione di subset di B-cellule scarso di linfociti risultanti da una terapia soppressiva con insulina.

Protezione dal danno radicale ossigeno-mediato e ossido nitrico-mediato tramite nicotinamide, deferosamina (desferriosamina) e aminoguanidina

Intervento ambientale tramite manipolazione di temperatura, dieta (senza glutine) e ambiente ormonale

Induzione di tolleranza alle B-cellule tramite trapianto di midollo osseo, trasfusione di linfociti, trapianto intratimico di isole, stimolazione neonatale delle B-cellule e somministrazione (intravenosa, intratimica, intraperitoneale o orale) di autoantigeni putativi delle B-cellule come insulina o acido glutaminico decarbossilasi


E. Bosi & G.F. Bottazzo; Clin. Immunother. 3 (2) 1995

Tests per predire il T1DM e gli AD

Autoanticorpi:ICA, GADA, IA2-A, IAA, AD-Abs
HLA-fenotipi:DR3/DR4 (DQ2/DQ8), feno AD
HLA-genotipi:Eterodimeri 57Non Asp/53Arg
DQ beta/DQ Alfa, geni AD
? marcatori mediati delle cellule: Alterazione del subset dei linfociti
CD4/CD8, etc.

Marcatori immunologici del T1DM
ICA
Anticorpi Anti Isola		Immunofluorescenza indiretta su criosezione pancreatica umanaRischio a 10 anni FH+
>10 JDFU 41%
>80 JDFU 80%
IAA
Auto Anticorpi Anti Insulina		R.I.A.Nei bambini i primi anticorpi che appaionoRischio a 5 anni FH+ 44%
Rischio a 10 anni ICA + IAA 81%

Marcatori immunologici del T1DM
IA2-A
Proteina Tirosina
Autoanticorpi anti fosfatasi		R.I.A.Più comune tra i bambiniAlta specificità
bassa sensibilità
GADA
Autoanticorpi dell'acido Glutaminico Decarbossilasi		R.I.A.Più comune tra gli adultiAlta sensibilità
bassa specificità

Marcatori immunologici del T1DM
Marcatori combinati nella FH+
La positività per 3 o 4 anticorpi comporta un rischio dell'88-100% di divenire diabetico entro 10 anni
La migliore associazione di autoanticorpi è
GADA + IA2-A
GADA + IA2-A + IAA nei bambini piccoli
Siamo in grado di rilevare GADA + IA2-A in piccole quantità di sangue

E. Bosi, E. Bonifacio et al . Diabetes Care - March 1999

Retroterra
Lo stadio preclinico del diabete tipo 1 e dei relativi AD può protrarsi anche per molti anni
Queste "finestre" offrono la possibilità di individuare i soggetti a rischio eventualmente adatti a terapie preventive

Marcatori genetici per il T1DM
Tipizzazione HLA
predisponente: HLA DR3-DQ2, DR4-DQ8
protettivo: HLA DR2-DQ6

Marcatori genetici per il T1DM
HLA
Biologia molecolare delle catene DQ di seconda classe
Alleli DQ A301, DQ B302, DQ B501:
99% dei pazienti diabetici
50% della popolazione sana

Lernmark A Diabetes Metabolism Rev 1998, 14,3-29

Il DQ B602 è pienamente protettivo per il T1DM

Gianani R et al. J Autoimmunity 1996, 9; 423-425

Marcatori genetici per il T1DM
Localizzaziones%Riferimenti
6p21IDDM12,635Davies et al (1994)
11p21IDDM21,299,4Davies et al (1994), Bennet et al (1995)
15qIDDM3----Field et al (1994)
11q13IDDM41,072,5Hashimoto et al (1994), Davies et al (1994)
6q25IDDM51,165,5Davies et al (1994)
18qIDDM61,13,5Meriman et al (unpublished), Davies et al (1994)
2q31IDDM71,134,5Davies et al (1994), Copeman et al (1994), Owerbach and Gabbay (1995)
6q27IDDM81,4212,9Luo et al (1995), Davies et al (1996)

Marcatori genetici per il T1DM
Localizzaziones%Riferimenti
3q21-q25IDDM91,268,5Davies et al (1994), Hashimoto et al (1994), Reed and Todd (unpublished)
10p11.2- q11.2IDDM101,4513,7Gough and Todd (Unpublished)
TOT.1495,5 
7pGCKRowe et al (1995)
14q24.3-q31IDDM11Field et al (1996)
2q33IDDM12 (CTLA-4)Nistico et al (1996)
2q34IDDM13Morahan et al. (1996)
6q21IDDM15Delepine et al (1997)

Storia naturale del T1DM
Popolazione anticorpi+ relativi alle isoleFollow-upRischioRiferimenti
Gemelli identici10 anni
100%Tun RY, BMJ 1994
Parenti di 1° grado (FH+)5 anni
70%ICARUS Group Study
Poliendocrinopatia (FH-)10 anni
25%Bosi E, Diabetes 1991
Poliendocrinopatia (FH+)10 anni
70%Bosi E, Diabetes 1991
Neonati ad alto rischio (FH+)2 anni
50%BABYDIAB (Germania)
Neonati ad alto rischio (gene+)2 anni
50%DIPP Project (Finlandia)
Scolari sardi (popolazione generale)7 anni
24%SSI Study (Sardinia)

Storia naturale del T1DM

Monitoraggio del pre-T1DM e AD correlati
Bambini in età scolare
  • Francia
  • Olanda
  • SSI
  • Finlandia
  • Svezia
  • Oxford
  • USA
  • Germania
  • Spagna
  • Estonia
    • Neonati
  • DAISY (USA)
  • BABYDIAB (Germania, Australia)
  • SNI (Sardegna)
  • DIPP (Finlandia)
  • DIABFIN (Italia)

    • Costo della predizione del T1DM
    Costo della terapia insulinica (per anno)
  • Terapia Convenzionale (CT)
  • Terapia Intensiva (ICT)
  • CSII
    		• $1450
    $2 x CT
    $3 x CT
    Costo dello screening (per ogni caso controllato)

    Hahl et al. Diabetologia (1998) 41:79-85

  • DPT-1

  • DIPP
    (follow up=10 anni)
    		• $1751
    (neonati)$245$733
    Costo del DM (AD?)$92 bilioni

    Prevenzione del diabete tipo 1 (T1DM) e dei disturbi autoimmuni correlati (AD)

    Trials di prevenzione primaria/secondaria prima dell'esordio del T1DM
    USA: Diabetes Prevention Trials (DPT-1)
  • Iniezioni di insulina regolare (alto rischio)
  • L'insulina per bocca per indurre immuno tolleranza (basso rischio)
    • Europa:
  • ENDIT: Somministrazioneregolare di alte dosi di nicotinamide
  • TRIGR: Esclusione del latte vaccino nei neonati
  • DIPP: insulina per via nasale negli infanti

    • T1DM e AD sono teoricamente preventivabili
  • In quanto ci sono cause ambientali
  • In quanto stiamo iniziando a capirne la genetica e le basi immuni
  • In quanto si sviluppano molto lentamente
  • In quanto abbiamo buoni test predittivi
  • In quanto possiamo bloccarli negli animali
  • In quanto possiamo fare trials clinici

    • Stabilire il rischio
    • Prevenzione primaria: deve essere basata sulla storia familiare o alto rischio HLA - e tralascerà molti casi!
    • Prevenzione secondaria: immuno-marcatori relativamente stabili dopo l'età dei 5 anni; progressione quasi inevitabile con anticorpi multipli; superiorità dell'efficacia del monitoraggio (islet imaging)

    Definire un intervento: su chi?
    • Primario: Neonati con storia familiare o alto rischio HLA
    • Secondario:
      • Infanti: HLA DR3/4 con anticorpi
      • Bambini/giovani adulti con anticorpi multipli (T1DM e AD)
      • Adulti più anziani con LADA

    Definire un intervento: con cosa?
    • Funzionerebbe:
      • Su modelli animali
      • In tipo 1 neodiagnosticati
      • In studi pilota (valutati come?)
    • Deve avere
      • Un profilo di sicurezza accettabile
      • Facilità di somministrazione

    Definire un intervento: conclusioni
    • Al presente i trials devono essere allargati, strutturati, costosi e a lungo termine
    • Dipenderà dalla collaborazione internazionale
    • C'è bisogno di un processo disciplinato consensualmente per valutare definire la priorità delle nuove terapie
    • Ruolo delle industrie farmaceutiche? I clinici dovrebbero dire la loro

    Sfide del futuro
    • L'etica dell'intervento, specialmente nei bambini, necessita i più ampi dibattiti
    • Distribuire le responsabilità per le conseguenze sociali del monitoraggio
    • Bisogna passare dai topi agli uomini nelle nostre conoscenze della malattia
    • Abbiamo bisogno di marcatori sostitutivi anche per gli AD correlati

    Cosa tentare per prevenire T1DM e AD?
    Evidenziare (in modo prevalentemente inferenziale) fattori non genetici implicati
  • Evidenziare i marcatori a lungo termine
  • Un buon monitoraggio anche per gli AD correlati
  • Provare che l'immunoterapia alla diagnosi può ritardare lo sviluppo della malattia nell'uomo
  • Provare che T1DM e AD possono essere prevenuti nei modelli animali

    • T1DM e AD sono malattie adatte ad un intervento di screening e preclinico
    • Conseguenze gravi (in USA 50 decessi all'anno per DKA)
    • Trattamento conseguente la diagnosi costoso, impegnativo, limitato attuato sulle complicazioni
    • Fase preclinica identificabile anche per gli AD
    • Soggetti identificabili “non a rischio” anche per gli AD
    • ...ma finora nessuna terapia preventiva di provata efficacia (nessuna penicillina per il prediabete!)

    Trials di intervento: presupposti
    TrialNDurata
    (anni)    		Diabete
    (%)    		RRR
    (%)
    ENDIT530540:2635
    DENIS130330:680
    DPT (high)340484:5535
    DPT (inter)490424:1250

    La ciclosporina prima dell'esordio di T1DM
    • 6 parenti vs 9 storici di controllo
    • Tutti gli appartenenti al controllo hanno sviluppato il diabete entro 12 mesi
    • 4/6 pazienti trattati con ciclosporina hanno sviluppato il diabete entro 4 anni (5, 24, 24 e 47 mesi)

    Carel et al., 1996

    Trials di intervento nel T1DM
    • Primario
      Esclusione del latte vaccino: TRIGR
      Gluten free diet: PREVFIN
    • Secondario
      Nicotinamide: DENIS, ENDIT, Nuova Selanda
      Insulina: DPT-1, EPLL SCIT; Schwabing, Brunetti 1999
    • Terziario
      Ciclosporina: GETREM, Studi Francesi e Canadesi
      Linomide: Trial Franco-svedese

    Direzioni future
    • Punti di arrivo sostitutivi
    • C'è bisogno di sicurezza e accettabilità per essere bilanciati contro l'efficacia
    • Una terapia “one-off” precoce potrebbe essere ideale
    • Standards espliciti per l'esecuzione dei trials
    • Inoltre, studi di maggior qualità basati sul consenso internazionale
    • Prendere lezione dagli altri disturbi autommuni?

    Intervenire nella prima infanzia?
    • Livello di rischio?
    • Sicurezza dell'intervento? Dati a lungo termine?
    • Accettabilità/compliance?
    • Efficacia dimostrata in altri AD?
    • Può l'intervento essere testato efficacemente in questa categoria di pazienti?

    Emergenza di almeno un autoanticorpo dall'età di 2 anni (n=173)
    FOLLOWUPS in mesi
     369121824TOTAL
    CAPSULA IN IDROSILATO0/830/751/723/711/671/623/84
    (3.6%)
    FORMULA CM-BASATA0/871/846/797/786/777/7610/89
    (11.2%)
    The Second TRIGR Pilot Study

    Data ultimo aggiornamento: Mar, 8 Febbraio 2000 6:30:00
    URL:http://www.progettodiabete.org/expert/e1_102.html

    Il diabete: la bomba ad orologeria del 2000 Indice: Prevenzione, epidemiologia e genetica Diabete: anche l’Italia è a rischio?
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