Una “Ipoglicemia inglese”

A cura di N. Sicolo e S. Squatrito*
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Clinica Medica III, Padova
* Istituto di Medicina Interna e Malattie Endocrine e del Metabolismo, Ospedale Garibaldi, Catania

Hypoglycemia unawareness. Questo termine letteralmente vuol dire "mancata percezione dell'ipoglicemia". Il paziente non si accorge che la sua glicemia si abbassa perché non avverte alcun disturbo. Questo succede perché la sua "soglia glicemica", per la comparsa dei sintomi neurogenici (o adrenergici), si è abbassata e pertanto sono comparsi senza alcun preavviso i sintomi neuroglicopenici.

In fisiologia il concetto di "soglia" indica il livello o l'intensità di uno stimolo in grado di essere recepito e, come conseguenza di ciò, di indurre una risposta da parte dell'organismo. Un innalzamento della soglia sta ad intendere una perdita di sensibilità del "sensore" per cui, per indurre la sua normale risposta, bisogna che lo stimolo sia più intenso. Nel caso dell'ipoglicemia la "soglia glicemica" indica il livello al quale i sensori centrali vengono attivati con conseguente avvio della secrezione degli ormoni di controregolazione. Una soglia glicemica più alta sta a indicare che il meccanismo di controregolazione, per ridotta sensibilità centrale, viene attivato a valori glicemici inferiori a quelli normali.

Da un punto di vista fisiologico, si definisce ipoglicemia quella concentrazione plasmatica di glucosio che risulta insufficiente a sostenere le richieste energetiche dell'organismo.

Da un punto di vista biochimico, è difficile identificare un singolo valore per definire l'ipoglicemia. Spesso i sintomi iniziano con valori di glicemia intorno a 60 mg/dl, ma nei soggetti in cui le glicemie risultano mediamente molto elevate, questa soglia può essere più alta. Al contrario, nei soggetti con glicemia spesso bassa (pazienti con insulinoma, diabetici in terapia insulinica intensiva) anche livelli di glicemia intorno a 40 mg/dl possono non causare disturbi percepibili.

Il principale sensore di questa condizione metabolica è il cervello. Quest'organo, infatti, ha un'elevata richiesta energetica (circa 100 g di glucosio nelle 24 ore) e, a differenza degli altri organi, normalmente non utilizza substrati alternativi al glucosio. Le riserve di glucosio del cervello sono però scarse, sufficienti solo per pochi minuti. Quindi la sua funzione è strettamente dipendente dalla concentrazione di glucosio circolante. Pertanto, la soglia glicemica è il livello di glicemia responsabile dei primi segni di compromissione cerebrale.

Nel soggetto normale questa soglia tra normo- e ipoglicemia si colloca tra 60 e 70 mg/dl.

Quando il soggetto raggiunge la soglia glicemica non si avvertono sintomi da mancanza di glucosio ma viene attivata la secrezione degli ormoni di controregolazione (glucagone, catecolamine, cortisolo e somatotropo) con lo scopo di aumentare la produzione di glucosio. Il glucagone e l'adrenalina sono ormoni controregolatori ad effetto rapido e fanno aumentare i livelli di glucosio plasmatico nel giro di pochi minuti, principalmente attraverso la glicogenolisi epatica, con conseguente aumento della produzione di glucosio. Se l'ipoglicemia si prolunga, viene attivata anche la neoglucogenesi.

L'ormone della crescita e il cortisolo sono ormoni controregolatori ad azione ritardata. Essi agiscono aumentando la produzione epatica di glucosio e sopprimendo la sua utilizzazione periferica.

Il ruolo di ciascun ormone della controregolazione non può essere vicariato dagli altri. Ogni ormone ha un suo preciso ruolo in funzione della fase dell'ipoglicemia.

Se la glicemia continua a scendere, tra 60 e 50 mg/dl compaiono i primi sintomi dell'ipoglicemia. Questi sintomi sono conseguenti alla risposta adrenergica, e per questo possono essere assenti nei pazienti in trattamento con beta-bloccanti. Essi rappresentano un sistema d'allarme dell'organismo.

Per valori di glicemia inferiori a 50 mg/dl compaiono sintomi neuroglicopenici (Tabella 1).

Tabella 1. Sintomi dell'ipoglicemia
Neurogenici o adrenergici	Neuroglicopenici
Ansia Cardiopalmo Sudorazione Irritabilità Tremori	Fame Ronzii Vertigine Parestesie Visione offuscata Confusione mentale

In corso di neuroglicopenia il quadro clinico cerebrale si può manifestare con comportamenti strani (ripetizione di gesti, aggressività, ecc.), deficit neurologici focali (emiplegia, afasia, convulsioni) fino al coma se la glicemia si riduce ulteriormente.

La soglia glicemica non è un valore assoluto, ma può cambiare da paziente a paziente. Diversi fattori possono modificare la soglia ed anche i segni dell'ipoglicemia:

• intanto, come già detto, ci può essere una diversa soglia glicemica per ogni paziente;

• poi c'è il fattore durata del diabete. Molti pazienti diabetici, dopo diversi anni di malattia, non percepiscono più allo stesso livello di glicemia i sintomi adrenergici. Questo può essere collegato alla comparsa di una neuropatia autonomica;

• infine, c'è l'età. I soggetti anziani sono maggiormente esposti al rischio di ipoglicemia e alla comparsa più precoce dei segni neuroglicopenici.

L'efficienza di questo sistema complesso di allarme e di compenso per l'ipoglicemia cerebrale presuppone l'integrità anatomica e funzionale di diverse strutture:

• sensori cerebrali per il glucosio in grado di percepire un'iniziale riduzione, anche lieve, della glicemia;

• vie efferenti del sistema nervoso autonomico in grado di attivare la secrezione degli ormoni di controregolazione;

• ghiandole endocrine ben funzionanti, in grado di percepire il segnale e di rispondere adeguatamente con la secrezione degli ormoni controregolatori. Ad esempio, un paziente con morbo di Addison o un paziente ipopituitarico avranno un difetto di risposta.

Pertanto, ognuno di questi elementi può contribuire alla variabilità da soggetto a soggetto. Ed è comprensibile che questi sistemi funzionino peggio con il progredire dell'età e con il diabete, che ne può peggiorare la funzione.

Al di là della variabilità individuale, l'ipoglicemia è la più frequente complicanza acuta del diabete mellito. Un paziente con diabete mellito di tipo 1 (insulino-dipendente, IDDM) va incontro a circa 2000-3000 episodi di ipoglicemia lieve, e ogni 4-5 anni può manifestarsi un coma ipoglicemico. La frequenza è ancora maggiore nei pazienti in terapia insulinica intensiva.

Alla base dell'ipoglicemia nel paziente diabetico di tipo 1, vi è sempre un'eccessiva insulinizzazione assoluta (dosaggio eccessivo) o relativa del paziente: la dieta inadeguata, un aumento dell'esercizio fisico (che può accelerare l'assorbimento dal tessuto sottocutaneo dell'insulina, e anche aumentare l'utilizzazione di glucosio da parte del muscolo), un'insufficienza renale cronica ed il dimagrimento sono tutti fattori che possono rendere eccessivo un dosaggio d'insulina fino a quel momento adeguato.

Inoltre, nell'hypoglycemia unawareness dei diabetici di tipo 1, specie se la malattia dura da molti anni, si può avere anche una compromissione del sistema di controregolazione. Questa è una conseguenza indiretta del diabete che si manifesta nel corso degli anni, perché i diabetici di tipo 1 tendono a perdere col tempo la risposta secretoria del glucagone all'ipoglicemia e, successivamente, anche la risposta secretoria delle catecolamine è attivata solo con livelli di glicemia inferiori. Pertanto, il 50% dei pazienti di tipo 1, sviluppano episodi di ipoglicemia grave senza sintomi precoci di allarme. Questa è una vera e propria complicanza (rischio di ipoglicemia grave) per mancata percezione del basso valore di glicemia prima che diventi tanto basso da causare segni di neuroglicopenia. Questa complicanza è più frequente nei pazienti in cattivo controllo (risposta degli ormoni di controregolazione solo ad un basso livello glicemico), mentre è meno frequente nei pazienti con buon controllo glicemico (bassa soglia glicemica e pronta risposta alla diminuzione della glicemia). Pertanto, alla base c'è un difetto di secrezione di adrenalina da parte del surrene, generalmente per una condizione di neuropatia autonomica che spesso accompagna i pazienti diabetici di lunga durata, con conseguente lesione delle fibre simpatiche che innervano il surrene. Bisogna ricordare però che, indipendentemente dalla durata del diabete, il deficit del sistema di controregolazione si osserva più facilmente nei pazienti con frequenti episodi ipoglicemici. Questi pazienti, oltre a perdere le risposte ormonali all'ipoglicemia, perdono anche la capacità di percepirla. Per questo il fenomeno può verificarsi anche in giovani pazienti diabetici sottoposti a terapia insulinica intensiva, nei quali la durata della malattia non è tale da poter giustificare la presenza di una neuropatia autonomica. In questo caso è possibile che la patogenesi dell'ipoglicemia non sia legata ad un'alterazione dell'effettore terminale (sistema adrenergico, surrene), quanto ad un difetto del sensore cerebrale per il glucosio. La glicemia ambiente modula il trasporto di glucosio attraverso la barriera emato-encefalica; una condizione di ipoglicemia cronica, anche di lieve entità, può accelerare il trasporto di glucosio dal sangue al cervello. In questo caso i sensori cerebrali per il glucosio non vengono più attivati da valori di glicemia anche molto bassi perché il cervello, grazie al più efficiente trasporto di glucosio, può continuare ad estrarre dal sangue il glucosio necessario, e quindi non si manifesta la neuroglicopenia. Questo meccanismo può sembrare vantaggioso (le cellule nervose non restano più prive di glucosio), ma di fatto risulta pericoloso perché, se da un lato garantisce un substrato energetico adeguato ai neuroni, dall'altro "spegne" i sensori cerebrali di ipoglicemia, e quindi dal cervello non partono i segnali che portano alla secrezione degli ormoni di controregolazione (quindi alla correzione dell'ipoglicemia) e alla comparsa dei sintomi dell'ipoglicemia. Se poi la glicemia continua a scendere, il trasporto cerebrale del glucosio si riduce bruscamente e si può manifestare una grave neuroglicopenia dato che il paziente, non ha corretto in tempo l'ipoglicemia. Questo può comportare l'insorgenza di un coma ipoglicemico.

Questa condizione viene associata ai pazienti diabetici di tipo 1 in terapia insulinica intensiva, nei quali il tentativo di raggiungere e mantenere un compenso glicemico stretto, obbliga ad attuare schemi terapeutici che possono portare a frequenti episodi ipoglicemici e, comunque, a livelli medi di glicemia spesso troppo bassi.

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Tratto da "Il Diabete", Vol.11, no.3, settembre 1999, Editrice Kurtis, Milano
Ricerca, adattamento e sintesi a cura di Carmelo D'Alessio

Data ultimo aggiornamento: Lun, 24 Gennaio 2000 6:30:00
URL:http://www.progettodiabete.org/expert/e1_100.html

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