Prima di iniziare a trattare l'argomento, voglio chiarire che quanto scritto in questa pagina, viene riportato unicamente a scopo illustrativo. Infatti, va subito detto che allo stato attuale e con le moderne terapie, le complicazioni qui descritte possono essere sicuramente evitate.

Mi viene spontaneo un esempio. Quando ci si imbarca su un aereo o su una nave, ci vengono offerti dei libretti di istruzione su come comportarsi in caso di naufragio o atterraggio di emergenza: non per questo il messaggio da cogliere è che l'aereo o la nave finiranno con lo schiantarsi al suolo od affondare.

Leggete quindi queste pagine con serenità, con l'unico scopo di meglio comprendere e conoscere il diabete.

La nefropatia diabetica è la maggior causa di morbidità e mortalità associata al diabete, specialmente nell'insulinodipendente. La microalbuminuria può aiutare a prevenire i disturbi renali, nonché quelli cardiovascolari.

Che cosa distingue la nefropatia diabetica dalle altre forme di nefropatia, ed è la stessa per il diabete IDDM e per quello NIDDM?
Le alterazioni patologiche della nefropatia diabetica sono istologicamente distintive. Non si notano significative differenze tra nefropatia dovuta a IDDM e nefropatia dovuta a NIDDM, con l'eccezione che esse possono presentare una maggiore sclerosi arteriolare nei reni dei pazienti NIDDM con nefropatia.
La prima alterazione patologica (generalmente dopo 2-5 anni di IDDM) è l'ispessimento della base della membrana glomerulare; normalmente, c'è anche un aumento del volume del glomerulo rispetto ai pazienti non diabetici. Nella prima decade di diabete, si può sviluppare anche accrescimento del mesangio. In alcuni pazienti tale espansione del melangio può progredire nella sclerosi dei capillari gromerulari. Le alterazioni sclerotiche (che intervengono nella seconda decade di diabete) sono state classificate come "diffuse" (racchiudendo l'intero glomerulo), o "nodulari" (principalmente avvolgendo singolarmente uno o più lobuli o glomeruli). Infine, i glomeruli non funzionano più a lungo.
Oltre alle lesioni glomerulari, possono essere colpite altre strutture renali: ispessimenti glomerulari arteriolari afferenti ed efferenti, ispessimenti della base tubolare della membrana, e accrescimento del volume interstiziale. La gravità di queste alterazioni, spesso si accompagna a quella dei danni ai glomeruli.
Da una prospettiva clinica, le prime alterazioni nelle funzionalità renali nell'IDDM stanno nell'aumento dellescrezione di albumina (p.e. <30 mg/24h) e un elevato tasso di filtrazione glomerulare (GFR: quantità di plasma che filtra) (>120ml.min-1.1.73m-2). Queste alterazioni funzionali possono evidenziarsi subito dopo la diagnosi del diabete, ma una volta riequilibrato il controllo glicemico, la funzione renale ritorna normale. Dopo 5-10 anni di diabete, alcuni pazienti progrediscono a uno stadio in cui l'escrezione di albumina si alza molto e la microalbuminuria (30-300mg/24h) evolve senza evidenti cambiamenti nel GFR. La microalbuminuria indica la presenza di nefropatia diabetica. Successivamente, molti di questi pazienti, evidenzieranno anche una macroalbuminuiria o evidente nefropatia (>300mg/24h). Quando il GFR diminuisce e c'è evidente nefropatia, il paziente può evolvere in ESRD (malattia renale allo stadio finale).
Nell'IDDM, dopo 2-5 anni dall'apparizione di microalbuminuria, si verifica anche un aumento della pressione sanguigna. L'aumento della pressione, o ipertensione (>140/90mmHg) è un segno che il danno ai reni progredirà a meno che il trattamento non abbia successo.
La nefropatia in pazienti NIDDM può avere un corso sostanzialmente diverso, in parte a causa del ritardo con cui il NIDDM normalmente viene diagnosticato. L'ipertensione è spesso presente nei pazienti con nefropatia. Nel NIDDM, la nefropatia è diagnosticata se 1) si è in presenza di quantità elevate di albumina ma non sono presenti altre anormalità nelle analisi delle urine e 2) è presente retinopatia.

I pazienti diabetici non sono ad alto rischio di sviluppare altri tipi di disturbi renali o interstiziali. Comunque, a causa dell'età e della presenza di aterosclerosi, i pazienti NIDDM possono avere altri disturbi renali. La presenza di altri disturbi renali può essere sospettata in un paziente diabetico se ci sono alcune anormalità oltre la proteinuria nell'analisi delle urine (p.e. ematuria, piuria, ecc.) o se si nota un'accellerazione nel danneggiamento ai reni. Questa possibilità richiede l'intervento di un esperto in malattie renali.

Come e quando viene eseguito il controllo per la nefropatia del diabete, e come viene eseguita la diagnosi?

Come con altre complicanze del diabete mellito, la nefropatia non colpisce tutti i pazienti. I risultati delle procedure di controllo e conferma per la diagnosi di nefropatia può avere diverse implicazioni a seconda del tipo di diabete e problemi medici concorrenti. Inoltre, un test positivo non necessariamente determina la diagnosi di nefropatia.
I test più comunemente usati in ambiente clinico sono gli "stick" (o strisce). Essi generalmente determinano solo la secrezione di proteine nel range della microalbuminuria (>150 mg/l). Sono anche disponibili strisce reattive più sensibili (circa 20mg/l) ma vengono usate prevalentemente in ambito clinico. Esse eseguono la misura semiquantitativa della secrezione di albumina nel range basso/normale di albuminuria. I metodi preferiti di controllo sono quelli sulle urine raccolte in un certo intervallo di tempo. Molti fattori possono influenzare questi test. Vedi la tabella 1 precedente.

Nella tabella 2 è riportato uno schemino sommario di classificazione dell'albuminuria. Essa mostra alcuni valori predittivi per il decorso clinico della nefropatia diabetica. La macroalbuminuria generalmente riflette disturbi che possono progredire in ESRD entro 7-10 anni. La microalbuminuria progredisce molto più lentamente (ogni anno circa 9% dei pazienti passano dalla microalbuminuria alla macroalbuminuria).
Il primo test di controllo sia per i pazienti IDDM che per quello NIDDM potrebbe essere eseguita all'interno delle normali analisi delle urine periodiche, includendo il test sulla macroalbuminuria. Se il test risulta positivo, allora bisogna ripetere il test sulla raccolta delle urine (della notte o delle 24 ore). Se anche quest'esame conferma la positività della macroalbuminuria, è indicato iniziare una terapia appropriata (vedere di seguito). Se invece il test iniziale o quello sulla raccolta delle urine risultano negativi, è bene eseguire l'esame della microalbuminuria. Se anche questo è negativo, si può ripeterlo annualmente. Se invece è positivo, si consiglia di effettuare un ulteriore test al controllo periodico successivo. Se anche la seconda volta viene confermata la positività dell'esame per la microalbuminuria, bisogna iniziare un trattamento adeguato. Se invece è negativo, il test può essere ripetuto l'anno successivo.
Raramente la microalbuminuria compare prima dei 14 anni di età o nei pazienti con una storia ddi diabete inferiore ai 5 anni. Quindi, l'esame può essere eseguito dopo la pubertà nei pazienti IDDM che hanno avuto l'esordio almeno 5 anni prima, e può essere eseguito annualmente. Siccome è difficile stabilire la data esatta dell'esordio del NIDDM, il controllo della macroalbuminuria è consigliato da subito e annualmente.
Lo sviluppo di ipertensione o un aumento della creatinina sono buone ragioni per aumentare la frequenza degli esami dell'albuminuria. I controlli possono essere ritardati se un paziente è in una delle situazioni descritte in Tabella 1.

Come può essere trattata la nefropatia diabetica, e quali sono gli obiettivi della terapia?

Mentre risulta che la nefropatia diabetica non può essere curata, vi sono dati persuasivi che mostrano come il corso clinico di questa complicazione può essere sostanzialmente modificato dal controllo metabolico, da cambiamenti nelle proprie abitudini, dalla normalizzazione della pressione sanguigna, e da certi accorgimenti necessari per prevenire comorbidità e mortalità precoce.

Controllo metabolico. La cosa più importante da fare è quella di migliorare il controllo metabolico. I risultati di uno studio americano sul controllo e le complicazioni del diabete mostra come un controllo intensivo riduce l'incidenza di microalbuminuria e riduce la progressione dei disturbi renali. Così, deve essere fatto ogni sforzo possibile per aiutare i pazienti a ridurre i livelli di glicemia a valori il più possibile vicino alla norma. Benché la normalizzazione dei valori di glicemia è l'ideale, ogni sua diminuizione apporta beneficio. Aiutare i pazienti a portare i propri livelli glicemici a valori normali, richiede l'aiuto di un èquipe di esperti in questa area della medicina.

Nutrizione. Nei pazienti con IDDM ed evidente nefropatia diabetica, restrizioni nella dieta possono ritardare la progressione del disturbo. C'è qualche prova che ciò sia valido anche per il NIDDM. Quindi, si può raccomandare una dieta negli adulti che rispecchi approssimativamente i valori di 0.8g per ogni chilo di peso corporeo al giorno (~10% delle calorie giornaliere). Le raccomandazioni sulla dieta nei pazienti con insufficienza renale richiedono un approccio individuale. Nei pazienti IDDM e NIDDM con microalbuminuria, c'è la possibilità che una dieta ipoproteica rallenti la progressione della nefropatia.
Vi sono inoltre alcuni convinzioni secondo cui il tipo di proteina, animale o vegetale, può essere importante nell'influire sulla progressione del disturbo. Tuttavia, questi dati sono ancora preliminari. Se i benefici effetti sui reni delle proteine vegetali sono confermati, può essere richiesta una diminuizione drastiche delle proteine nel trattamento della nefropatia diabetica.
Nei pazienti ipertesi o edematosi con nefropatia, è richiesta una dita iposodica; la quantità non deve eccedere i 2g di sodio al giorno.
L'anormalità dei lipidi accompagna frequentemente l'albuminuria e comporta l'aumento dei livelli di colesterolo, colesterolo LDL-C, e trigliceridi, e una riduzione del colesterolo HDL-C. una riduzione dei grassi nella dieta fa parte delle normali raccomandazioni per chi ha diabete e dislipidemia.

Il fumo. Il fumo è tra i maggiori fattori di rischio per i disturbi cardiovascolari e per la progressione della nefropatia diabetica. Quindi, il fumo deve essere scoraggiato e si deve aiutare i pazienti a smettere di fumare.

L'esercizio. Le persone affette da diabete possono essere incoraggiate all'attività sportiva perché questa diminuisce i fattori di rischio cardiovascolare. L'esercizio fisico deve essere fatto regolarmente per migliorare la sensibilità all'insulina e la glicemia e richiede un minimo impegno e impatto.

Ruolo della pressione sanguigna nella nefropatia diabtica. Ogni demarcazione tra livello normale o anormale di pressione arteriosa è del tutto arbitrario. Nei pazienti diabetici con nefropatia o con evidenze di altre complicanze micro- o macro-vascolari, una pressione >130/85mmHg è considerata fuori norma. In questi pazienti, si punta ad abbassare i livelli della pressione (<120/80mmHg). Tuttavia, questi bassi livelli di pressione possono risultare anche nell'ipotensione ortostatica (p.e. nei pazienti anziani con disfunzioni autonomiche) o in un aumento della creatinina, specialmente in pazienti con insufficienza renale avanzata o disturbi reno-vascolari.

Terapia farmacologica. Nei pazienti IDDM, alcuni dati indicano che gli ACE inibitori possono ridurre la quantità di proteinuria e che almeno il captopril e forse l'enalapril possono rallentare la progressione della nefropatia diabetica. Se una massima dose di ACE-inibitori non è sufficiente a portare la pressine sanguigna a livelli nella norma, possono essere aggiunti dei normali agenti ipotensivi. I pazienti con nefropatia e insufficienza renale hanno la tendenza ad aumentare la ritenzione del sodio, rendendo necessaria l'aggiunta di un ciclo di diuretici. Nei pazienti intolleranti degli ACE inibitori, può essere usato ogni altro agente antipertensivo. In alcuni studi, certi calcio antagonisti hanno dimostrato di ridurre la microalbuminuria e la proteinuria. Se questi agenti abbiano un effetto "renoprottettivo" a lungo termine, non si sa ancora.
Alcuni pazienti IDDM hanno ipertensione ma non proteinuria. In questi pazienti possono essere ricercate cause secondarie dell'ipertensione. in questi casi, ogni agente antipertensivo può avere effetto nell'abbassamento della pressione, ma alcuni agenti sono più consigliati nei pazienti diabetici.
Nei pazienti IDDM normotensivi con microalbuminuria, esistono segni evidenti per supportare l'utilizzo degli ACE inibitori per ridurre la proteinuria. Tuttavia, i test clinici fin qui eseguiti non danno certezze dei risultati nel rallentamento della progressione della nefropatia. Siccome questi pazienti svilupperanno prima o poi ipertensione, è bene tenere la pressione frequentemente sotto controllo, prescrivendo un ACE inibitore all'insorgenza dell'ipertensione.
Gli ACE inibitori non devono essere utilizzati dalle donne in gravidanza per il rischio di mirbidità e mortalità del feto.
Nei pazienti NIDDM, la microalbuminuria può progredire in macroalbuminuria e in disturbi renali. Vi sono studi in pazienti NIDDM normotensivi che dimostrano che un ACE inibitore, come l'enalapril, può ridurre la microalbuminuria e può rallentare la progressione della nefropatia.
Nei pazienti NIDDM con ipertensione e senza proteinuria, ogni agente antipertensivo può avere effetto sull'abbassamento della pressione arteriosa. Ma alcuni agenti antipertensivi risultano più vantaggiosi per i pazienti diabetici. Nei pazienti NIDDM ipertensivi con microalbuminuria, non esistono dati sufficienti per dire che gli agenti antipertensivi sono anche "renoprotettivi". L'uso di un ACE inibitore può produrre un aumento nella creatinina a causa della stenosi delle arterie.
Quindi, una settimana dopo l'inizio della terapia, e dopo ogni variazione nel dosaggio, possono essere misurati i livelli di creatinina e gli elettroliti, e almeno 3 o 4 volte ogni anno.
Un livello di creatinina >2mg/dl significa che è stato perso il 60% della funzionalità renale. Tali pazienti hanno invariabilmente una quantità di altri disturbi e sono meglio gestiti da un medico con esperienza nel trattamento di questi pazienti.

Modificazione dei rischi cardiovascolari. L'aterosclorosi risulta accellerata nei pazienti con diabete e ESRD, ed eventi cardiovascolari risultano tra le maggiori cause di mortalità. Dislipidemie sono presenti frequentemente nei pazienti IDDM con nefropatia conclamata e possono precedere di molto l'albuminuria nei pazienti NIDDM. Un elevato livello totale di colesterolo, LDL-C e trigliceridi, e un ridotto livello di HDL-C sono associati a controlli metabolici scarsi, insulino resistenza e obesità, o proteinuria. Recenti ricerche su modelli animali indicano che la riduzione del colesterolo totale e dell'LDL-C con inibitori di riduttasi idrossimetilglutaril-CoA può diminuire l'albuminuria e ritardare la nefrosclerosi. Tuttavia, non esistono in prospettiva studi clinici su pazienti diabetici per dimostrare gli effetti benefici di tali agenti, o della regolazione dei lipidi in generale, sulla progressione della nefropatia diabetica. Altri metodi per mitigare l'accellerazione dell'aterosclerosi può anche essere implementata aggressivamente, incluso lo smettere di fumare, abbandonare la vita sedentaria, e regolarizzare la pressione sanguigna.

In quali future direzioni si dovrà muovere la ricerca di base e clinica per ridurre l'incidenza e la progressione dei disturbi diabetici del rene?
E' chiaro che sono stati fatti progressi considerevoli nel trattamento dei pazienti diabetici con nefropatia. Tuttavia, non esiste nessuna prova che la nefropatia può essere curata o che la progressione nella malattia renale può essere fermata. I progressi in quest'area richiedono la comprensione di meccanismi che causano la nefropatia diabetica e identificano i metodi per determinare i disturbi renali ai primi stadi. Così, potrebbero essere perseguite le seguenti aree di ricerca.

• Identificazione dei fattori che aumentano il rischio di nefropatia diabetica per entrare nei meccanismi che causano i danni ai reni. Ciò include la genetica, la biochimica, e le anormalità fisiologiche che predispongono i reni di un certo numero di pazienti diabetici a divenire anormali o a proteggere i reni di altri pazienti.
• Il progetto e il test di nuovi metodi che identifichino in modo consistente i pazienti diabetici ai primi stadi di danno renale.
• Sono necessari studi clinici addizionali che verifichino rigorosamente le possibili strategie sulla progressione della nefropatia diabetica. Studi clinici che verifichino se la combinazione di regime antipertensivo, controllo severo della glicemia, modifica della dieta, e agenti farmacologici possa ridurre il corso della perdita della funzione renale.
• Lo sviluppo di nuove strategie di trattamento per prevenire la nefropatia diabetica o arrestare la progressione dell'insufficienza renale.

Tradotto da: Diagnosis and Management of Nephropaty in Patients with Diabetes Mellitus, Diabetes Care.